微精选

特应性皮炎（AD，俗称“湿疹”）是一种慢性炎症性皮肤病，全球数百万患者长期饱受剧烈瘙痒、反复发作的皮损和皮肤屏障受损的困扰。该病发病机制复杂，涉及遗传、环境与免疫系统失调等多重因素，其中2型T细胞（Th2）介导的异常免疫反应及其引发的角质形成细胞、成纤维细胞与免疫细胞之间的复杂互动，是推动疾病进展的核心环节。

近年来研究进一步揭示，炎症性成纤维细胞在AD发病中扮演着“煽风点火”的角色——它们分泌的巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等炎症信号，可与树突状细胞等髓系免疫细胞形成“致病对话”，持续加剧局部炎症。而磷酸二酯酶4D（PDE4D）作为关键调控分子，其表达上升会显著抑制抗炎信使cAMP的活性，从而助长炎症蔓延。尽管现有PDE4抑制剂在临床上显示一定疗效，却常因恶心、头痛等副作用而应用受限，开发高疗效、低毒性的新型靶向药物成为当务之急。

近日，来自南京中医药大学的科学团队在国际著名期刊Advanced Science上在线发表了一篇题为“Cinobufagin Directly Targets PDE4D to Disrupt Fibroblast-Dendritic Cell Crosstalk in Atopic Dermatitis”的研究性论文。

文章首次从分子层面系统阐释，传统中药蟾酥中的活性成分——华蟾素，能够精准靶向结合PDE4D，从而打破成纤维细胞与树突状细胞之间的致病联络，为AD治疗提供了全新机制视角与天然药物候选方案。

华蟾素是一种从中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥皮中提取的中药制剂，主要含有蟾蜍二烯羟酸内酯类、吲哚生物碱类、多肽类等化学活性成分。其主要功效包括抗肿瘤、抗病毒、强心升压、镇痛、抗炎消肿等。在抗肿瘤方面，华蟾素可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、调控细胞周期、抑制肿瘤血管生成、调控免疫应答等多种途径发挥抗肿瘤作用，广泛应用于肝癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的临床治疗。

研究团队首先通过对AD患者皮肤组织进行单细胞RNA测序分析，发现病变区域存在显著的细胞异质性，其中炎症性成纤维细胞被异常激活，并且巨噬细胞移动抑制因子（MIF）信号通路在其中扮演了核心角色。该通路介导了炎症性成纤维细胞与髓系细胞（如树突状细胞DC）之间的有害对话，从而驱动了皮肤炎症的加剧。

在探索能够干预MIF通路的天然化合物时，研究人员从1191种天然小分子中筛选出蟾酥来源的华蟾素及其类似物酯蟾毒配基，发现它们能有效抑制炎症性成纤维细胞中MIF通路相关基因的表达。随后在MC-903诱导的小鼠AD模型中证实，口服华蟾素能显著改善皮炎症状，包括减轻耳部红肿、表皮增厚和炎性细胞浸润，并降低血清中TSLP、IgE等疾病标志物水平，其效果优于临床常用的PDE4抑制剂克立硼罗，且在该治疗剂量下未观察到明显毒性，展现了良好的安全性。

打开今日头条查看图片详情

为了阐明华蟾素的作用靶点，研究者采用TICC技术筛选出22个潜在结合蛋白，并结合单细胞数据锁定PDE4D——一个在AD皮损中高表达的磷酸二酯酶。后续的CETSA、DARTS、超滤质谱和分子对接实验从细胞和分子层面共同证实，华蟾素能够直接与PDE4D蛋白结合。

机制深入探索发现，华蟾素通过抑制PDE4D，提升了细胞内重要的第二信使cAMP的水平，进而激活了cAMP/PKA/CREB信号通路。这条通路的激活，最终导致炎症性成纤维细胞分泌MIF的能力下降。更重要的是，华蟾素通过调控成纤维细胞中的cAMP水平，有效抑制了共培养体系中树突状细胞MHC II的高表达，从而阻断了成纤维细胞-DC之间的免疫活化对话。通过基因敲低或过表达PDE4D的实验反向验证了该机制：敲低PDE4D模拟了华蟾素的效果，而过表达则逆转其作用。

研究的最终验证环节采用了PDE4D基因敲除小鼠。与野生型小鼠相比，PDE4D缺失小鼠在诱导AD后，疾病严重程度显著减轻，其症状改善效果与华蟾素治疗组类似。最关键的是，对PDE4D敲除小鼠使用华蟾素并未产生额外的治疗效果，强有力地证明华蟾素的疗效高度依赖于其对PDE4D的靶向作用，确认了PDE4D是其发挥治疗功能的核心靶标。

综上所述，本研究首次明确PDE4D是推动特应性皮炎发病的关键分子，并完整揭示了传统中药蟾酥活性成分——华蟾素的深层作用机制。华蟾素通过精准靶向PDE4D，进而上调cAMP水平、激活PKA/CREB信号轴、抑制MIF分泌，最终有效阻断了成纤维细胞与树突状细胞之间的致病性互作，显著缓解湿疹样皮肤炎症。

该发现不仅为华蟾素作为一种机制明确、高效低毒的AD治疗候选药物提供了坚实科学依据，也为从天然产物中探索免疫性皮肤病的治疗策略带来了具有中医药智慧的突破性思路。

参考文献：

https:///10.1002/advs.202501670