·因此，如果目标是保持较高的脂肪氧化率，即使是达到体力活动指南推荐运动量的人，也有必要在不锻炼时保持活跃。体力活动背景水平似乎对制定锻炼和体力活动指南很重要。
简介
越来越少的人以步行方式出行或从事体力劳动，更多的人大部分觉醒时间都处于久坐或久站状态之中。由于人们经常久坐于电脑屏幕前，缺乏体力活动的情况越来越普遍。事实上，77%的美国成年人和青少年被认为身体“不活跃”，他们没有达到身体活动指南的建议，即每周150-300分钟中等强度有氧运动或每周75分钟大强度运动，以及每周2天进行力量训练(2-4)。由于静止不动与心血管疾病、糖尿病和癌症风险的显著增加有关(5)，我们必须对各种类型的运动和策略进行探索，以避免这些因静止不动诱发的疾病(3，4)。静止不动是一种全球流行病，估计每年会导致500万人死亡(6)。静止不动造成的医疗保健费用令人震惊，据估计，全球每年的医疗费用为538亿美元(6)。
首先要认识到的是，静止不动不仅仅是运动不足，它还会导致特异性的不良生理影响。我们的前提是，在长达1小时的运动之前如果处于静止不动状态，会产生独特的分子信号，使新陈代谢停滞，其最明显的影响之一是在禁食时和摄入高脂肪餐后的6小时内减少脂肪氧化(图1)。
此外，短期静止不动后的餐后血浆甘油三酯浓度(PPTG)升高似乎与肌肉对甘油三酯的摄取减少有关(图1)，而这又与肌肉脂蛋白脂酶(mLPL)活性降低有关(7-11)。早在1979年，动脉粥样硬化就被描述为一种“餐后现象”，它是心血管疾病的一个主要危险因素，是由于餐后血浆甘油三酯长期升高而导致动脉中的脂肪堆积所致。Frank Booth和Marc Hamilton等人的著作开创了“静息生理学”这一学科的先河。1968年首次报道了卧床休息21天静止不动对心血管的深远影响和运动反应，一项长达30年的跟踪研究得出结论，卧床休息静止不动与衰老30岁相当。
假设
图1.显示的是用于检测运动抵抗的实验模型。第一天超过8,500步/天，进行1小时跑步，会刺激第2天脂肪氧化增加以及餐后血浆甘油三酯浓度降低。这是一种“常规”和健康的反应。然而，如果第一天步行少于5000步/天，进行1小时跑步，则不能刺激第二天脂肪氧化的增加或PPTG值的降低。所以当采取静止不动生活方式 (<5000步/天) 时，1小时跑似乎对脂肪代谢没有带来有益影响，或者“运动”的常规有益效果被“抵抗”(即运动抵抗)。
我们的假设是，在短期运动前几天静止不动(例如，<5000步/天)会阻碍单次运动(例如，在65%V̇O2max下跑步1小时；图1)在运动后表现出“健康”反应，即第二天早上增加脂肪氧化和降低PPTG浓度。这种对运动的“健康”反应的减弱被称为“运动抵抗”(图1)。
Hamilton等人的研究成果(7)提出了令人信服的论点，即静止不动和锻炼对mLPL有重大的短期影响，尽管机制可能是不同的 (10)。全身脂肪氧化受损似乎与餐后血浆甘油三酯清除减少有关，并导致PPTG升高(16)。我们使用餐后测量作为健康(即高脂肪氧化和低血浆甘油三酯TG浓度)和不健康反应(即低脂肪氧化和高血浆TG浓度)在高脂肪膳食后的反应。这个模型(图1)的一个优点是，静止不动或运动的代谢影响可以在1天甚至几个小时内表现出来，这也与mLPL周转的时间进程相吻合。例如，脂蛋白脂酶(LPL)的mRNA在运动后4h达到峰值，随后mLPL蛋白的蛋白水平在运动后8h升高，20h后恢复到基础水平(17)。研究表明，长时间静止不动会减少可释放肝素的LPL蛋白的数量，并可能使LPL的活性降低高达90%(7-11)。
我们的模型根据2-4天内每天走的步数建立了一个体力活动背景水平(图1)。然后参与者在晚上以中等强度(63%-65%V̇O2max)跑步1小时，以便为潜在的短期适应建立强大的有氧信号。然后，第二天早上，在餐后6小时内测量PPTG和脂肪氧化反应。我们的假设是，运动前1-4天的静止不动会阻碍1小时运动增加脂肪氧化和降低PPTG(即，导致运动抵抗；图1)。
我们对运动抵抗的首次观察
图2. 在(A)中，当受试者在前一天步行1700步(低步数)或~17000步(高步数)后的第二天晚上跑步1小时时，在餐后6小时内的血浆甘油三酯反应。当步数较高时，1小时跑可有效降低餐后甘油三酯反应，但在步数较低 (即发生运动抵抗) 时则无效(22)。在(B)中，两个试验的步数都很低(约4 000步/天)，大部分时间坐着，1小时的跑步未能降低餐后甘油三酯的反应(即运动抵抗)。
有趣的是，在2016年，我们报道了长达2-4天的长时间静坐和只进行1700步/天的生活方式，阻碍了单次短期跑步(65%V̇O2max下1小时)在第二天早上对高脂饮食带来的PPTG降低，也未能增加餐后脂肪氧化(22)(图2A)。这就是运动抵抗。
当采取1700步/天时，会显著削弱短期运动(1小时跑)通常所带来的第二天早上的空腹和餐后脂肪代谢的强劲改善效果(22)(图2A)。受试者在前一晚以65%V̇O2max跑步1小时，完成这一大容量的中等强度运动，然后吃一顿混合晚餐。他们在第二天早上回到实验室，通过餐后6小时的血浆甘油三酯浓度增加测试，来测量脂肪氧化(图1)。结果发现，当受试者大部分时间久坐不动只偶尔走几步时，即使他们在前一天晚上完成1小时跑步，PPTG还是升高了30%， (图2a)。此外，他们的脂肪氧化率大约只达到完成大量步数时的一半。
我们对脂肪代谢的测量与流行病学研究报告的结果一致，这些研究报告了长时间久坐对心血管健康和全因死亡率的不利影响，而与参与锻炼或体力活动无关(23)。因此，完成运动指南推荐的运动量后，其余时间静止不动，可能不会降低全因死亡率或运动抵抗。我们使用PPTG反应和脂肪氧化作为心脏代谢健康的短期标记物，因为它提供了一个模型来确定——克服运动抵抗和维持健康脂肪代谢所需的体力活动背景的水平和类型(图1)。
核心问题是“觉醒时的低体力活动背景(低步数)，如何损害了剧烈运动所带来的’脂肪新陈代谢’这种正常健康适应？”我们已排除静止不动导致脂肪代谢停滞的可能性，因为我们已证明，卡路里摄入量减少到与步行减少相匹配时，运动抵抗并未减弱。脂肪氧化减少和PPTG升高间的显著关联可能表明，静止不动会损害脂肪代谢的其中一步，而这一步通常与脂肪氧化有关(20)。在静止不动的情况下，造成脂肪代谢停滞最可能因素是肌肉的LPL活性(10)。
运动抵抗的第二个迹象
为了验证我们之前关于运动抵抗的报告，以及验证长期静止不动将阻碍单次运动上调脂肪代谢，我们通过进行3500-4000步/天的基础活动，直接比较了受试者保持静止不动时的PPTG反应。他们要么静止不动，要么在测量前一晚以62%V̇O2max强度跑步1小时(24)。在步数较低的情况下增加1小时跑步对改善第二天早上的PPTG反应或脂肪氧化完全没有效果(图2B)。
这是运动抵抗的又一个例子。通常，正如所讨论的那样，单次1小时的运动会带来后续的PPTG和脂肪氧化(25)得到强劲改善，这些受试者本身是活跃的，可能超过了维持健康脂肪代谢的阈值。然而，如果全天背景活动量很低(例如，在这项研究中，低于4000步)，即使完成1小时跑步也不能改善脂肪代谢(24)。因此，图2A显示，当步数达到1700步/天时，1小时跑步对于改善脂肪代谢无效，而图2B显示，当步数达到4,000步/天时，1小时跑仍不能改善脂肪代谢。这些观察表明，在制定改善健康所需运动量的建议时，还应考虑防止运动抵抗所需的运动量；否则，运动的全部好处将无法实现。
一些流行病学研究得出结论，即使在达到推荐的体力活动和锻炼水平(即中等强度体力活动每周150分钟或剧烈强度体力活动每周75分钟)的人中，久坐也是心血管疾病和死亡的重要风险因素(26-28)。Ekelund等人(23)假设可能需要60-75分钟/天的中等强度体力活动，以抵消与长时间坐着相关的心血管疾病风险和死亡率增加。Akins等人的观察(24)单日63%V̇O2max运动60分钟并不能抵消坐位13.5小时/天和~4000步/天对脂肪代谢的影响，这是对Ekelund等人提出的每天60分钟中等强度运动可能无法维持健康的脂肪代谢的初步假设。在Akins等人的文章中(24)短期脂肪代谢反应的终点不同于Ekelund等人测量的心血管疾病和死亡率(23)。然而，Ekelund等人的两个结论(23)和Akins等人的观点(24)表明，长期坐着且<4,000步/天的人，维持健康脂肪代谢所需的运动量很大，或者可能需要相当高的强度(见下文)。Akin等人的实验中，以63%V̇O2max跑一小时并没有效果，尽管跑步距离达到7.7公里，步数为-8000- 10000步，平均运动心率为158次/分(24)。这样的运动强度和距离，虽然不会让人筋疲力尽，但很可能代表了人们自愿选择的运动上限。这意味着，在实践中，长时间的锻炼并不能抵消长时间坐着的影响，至少在久坐之后的当天晚些时候完成锻炼是这样。
因此，我们观察到的1小时跑步缺乏益处可能不是由于运动刺激不足，而是持续的运动抵抗。这表明，全天静止不动的部分影响可能会延续到第二天，特别是对减少脂肪的氧化影响深远。在调节第二天脂肪氧化水平和餐后血浆甘油三酯浓度方面，全天静止不动(例如<4000步/天)的负面影响似乎比当天晚些时候进行1小时中等强度运动带来的正面影响更强。因此，如果目标是保持较高的脂肪氧化率，即使达到运动指南推荐到体力活动量，也建议在不锻炼时保持活动避免静止不动。有趣的是，除了日常训练之外，马拉松跑步者的体力活动量也非常少(29)，探究他们是否会遇到运动抵抗将会是一件有趣的事情。另外，还有一种可能，超过我们研究中涉及的运动量 (如，＞65%V̇O2max，>60分钟)可能会抵消静止不动的影响。
站着和坐着有差别吗？
许多人并非全天长时间久坐而是久站。比较久坐1天(14.4±0.3h)和久站1天(12.2±0.1小时)在第二天早晨(30例)的餐后代谢发现，前一天久站可降低第二天早上空腹血浆甘油三酯浓度（p=0.02）. 但PPTG曲线下面积增量(AUC)试验间差异无统计学意义(P>0.05)。此外，两组在脂肪氧化、血糖浓度和胰岛素浓度方面均无显著差异(均P>0.05)。这些数据表明，与久坐14小时相比，久站12小时对第二天降低空腹血浆甘油三酯浓度的影响很小。实际上，久站和久坐都是体力活动不活跃的生活方式，随后的脂肪新陈代谢也同样低。不过久站有一个不显著但值得注意的影响，代谢率增加了6%。
每天需要走多少步才能预防运动抵抗？
另一项研究系统地缩小并确定了引起运动抵抗的步数范围(31)。它确定了保持健康的整体脂肪氧化率增加和降低PPTG浓度需要每天走多少步。简而言之，研究观察到8500步/天是足够的，而小于5000步/天是不够的。具体来说，在限制活动两天后，受试者完成两天的低、有限或正常步数行走(分别是2 675±314，4 759±2 76和84 81±5 81步/天)，随后，作为评估运动抵抗的刺激量，参与者在第二天晚上完成单次1小时跑步。第二天早上进行脂耐量试验(即测量PPTG)，并比较餐后反应。低步数和有限的步数后，餐后血浆甘油三酯AUC较正常升高22%~23%(P<0.05)。低步数和有限步数组的整体脂肪氧化水平也显著低于正常组(分别为16%-19%，P<0.05)。这表明，每天步行约5,000步或更少的人会出现运动抵抗，而8500步/天可以保护脂肪代谢中不产生运动抵抗。还需要进一步的研究来比较5000步/天和8500步/天之间的步数。Tudor-Locke和Bassett (32)估计并建议可以将少于5000步/天作为“久坐生活指数”，这与我们的发现非常一致，即运动抵抗发生在低于~5000步/天的时候。
图3. 每天以步数为单位的体力活动水平与第二天脂肪代谢之间的关系。通过在餐后6小时，测量(A)餐后血浆甘油三酯浓度AUC曲线下面积增量(AUCI)和(B)脂肪氧化水平。前一天进行了8481步/天的“正常”反应是高脂肪氧化率和低水平的血浆甘油三酯浓度。相反，无论是低步数(2675步/天)还是有限的步数(4759步/天)，与正常组(31例)相比，PPTG显著升高(P<0.0 5)，脂肪氧化显著降低(P<0.0 5)。*低步数、有限步数与正常有显著差异(P<0.05)。
脂肪代谢的动态本质
脂肪代谢似乎更多地受到静止不动的抑制作用，而不是中等强度跑步1小时所产生的刺激作用。这一点值得注意，即便跑步1小时需要走大约10,000步。如前所述，这似乎也无助于逆转运动抵抗，可能是因为运动抵抗在此前已经确立。就如同我们模型所见，运动在第一天晚上进行(图1)，如果这之前保持静止不动，1小时的跑步无法在第二天带来脂肪代谢的改善(图2B)。也就是说，在大约24-48小时静止不动后，运动抵抗似乎就已开始(图1)。
对于步数只有4,000步的受试者，唯一看似能打破运动抵抗的条件或运动方式是，每小时进行持续仅4秒的最大强度自行车冲刺打破静止状态(见下文)。在静止不动的情况下，这种每小时进行短暂的自行车冲刺(5*4秒)，需从早持续到晚 (36)。这也表明，消除运动抵抗的运动量不必很大，但时机很重要。
用4秒自行车冲刺打破长时间的静坐能防止运动抵抗吗？
我们接下来讨论，通过每小时最大强度自行车冲刺(即每小时5*4秒冲刺，每8小时完成160秒/天，或每天完成2.7分钟“冲刺”) 打破长时间静坐(即8h静止不动)，是否改善和正常化了PPTG反应和脂肪氧化(36)。我们使用惯性负荷测功器来监测4s冲刺，每完成一次后坐着休息45s(36)。人们通常会说，无法参加体育活动或锻炼的一个主要原因是缺乏时间。因此，研究了一种尽可能简短的锻炼方式。尽最大努力进行非常短的运动的优点是能够产生非常高的功率输出(即870±139W)，从而激活大量的运动单位和肌肉纤维。
当最大限度地进行冲刺时，I型和II型肌肉纤维都被激活，当持续时间非常短(即4秒)时，几乎没有疲劳感(38)。此外，我们的目标不是让身体完成大量工作，而是在长达8小时的久坐期间反复激活尽可能多的肌肉纤维，并确定是否可以防止运动抵抗。因此，我们选择每小时进行4秒冲刺(5次)。
图4.受试者在进食高脂肪食物后的6小时内的血浆甘油三酯浓度。在前一天连续久坐8小时(SIT)，在前一天连续久坐8小时，但每小时进行5次、每次仅持续4秒、全力以赴的自行车冲刺来中断久坐（SPRINTS）。SPRINTS试验者与SIT试验者相比，血浆甘油三酯的AUC降低了31%，脂肪氧化增加了43%(*P<0.01)。
冲刺降低餐后血脂的机制尚不清楚。其它打破久坐的研究报告提到，在增加运动期间，葡萄糖和胰岛素代谢有所改善(39)，这可能是因为在剧烈运动中肌肉收缩的直接影响。然而，在我们的模型中，第二天静息时检查餐后血脂和测量静息PPTG发现了改善(36)。干预后第二天持续的代谢影响，如脂肪代谢，可能会以更复杂的方式进行调节。餐后血脂降低的可能机制被假设与运动后几小时mLPL增加有关(17)。因此，在本研究中的8小时久坐期间，周期性的久坐中断和大量肌肉纤维的激活可以防止运动抵抗和mLPL活性的下降。需注意的是，这种冲刺的效果是在只进行20s/h(即5*4s的冲刺)的情况下实现的，尽管在4s的冲刺中已经达到了最大功率。
我们已经完成了两项为期8周 (每周3次)、重复使用4秒冲刺(18-30次) 的训练研究。同时每次进行15-45秒的恢复。这种类型的训练产生的最大功率输出，比产生V̇O2max所需的功率高四到六倍，因此，无氧和有氧系统都受到压力(38)。我们记录了年轻人(40人)和老年人(41人)的显著适应，发现年轻人的V̇O2max、最大功率和血容量的增加大致相似。应该指出的是，高强度间歇训练并不比中等强度的持续训练差，在某些方面，它更优越，当然也更有时间效率(42)。
低体力活动背景是否会削弱对有氧训练的适应能力？
上述研究发现，运动抵抗会严重损害脂肪代谢，但问题是，它是否会损害对运动的其他短期或长期适应。因此，我们确定了在进行4800步/天(低步数)或16,000步/天(高步数)(31，43)(表1)的情况下，体力活动背景(每天的步数)是否影响全身对高强度有氧训练的短期(9天内5轮训练)适应(表1)。正如预期的那样，与基线测量相比，高步数组在第一天和最后一天的PPTG测试中显示出血浆甘油三酯曲线下面积 (AUC)分别减少了31%和27%(P<0.05)(表1)。全身脂肪氧化较基线分别增加24%和19%(P<0.05)(表1)。我们发现，脂肪代谢训练的益处似乎符合“最后一次效应”，而非在随后的几轮训练中逐步改善，因为最后一次训练后的反应并不比第一次训练后好。此外，高步数组在次极量和最大强度运动中表现出典型的训练适应，包括次极量心率、血乳酸水平和肌肉脱氧血红蛋白显著降低，以及V̇O2max (即7.6%)增加(表1)。
尽管完成了相同的训练计划，低步数组在PPTG测试期间的血浆甘油三酯AUC或脂肪氧化方面没有显著改善。这与仅4800步/天会引起有关脂肪代谢的运动抵抗研究结果一致(图3B)。尤其值得注意的是，低步数没有表现出经典的训练效果，在绝对强度的运动中，次极最大心率、血乳酸水平和肌肉脱氧血红蛋白没有明显下降。高步数显著改进了所有这些方面。然而，低步数和高步数的V̇O2max均增加了7%-8%。低水平的基础活动似乎除了抑制脂肪代谢外，还损害了对短期有氧训练的某些代谢适应，而次极量心率、血乳酸水平和肌肉脱氧血红蛋白的变化不明显。这些适应在一定程度上与肌肉的代谢适应有关，脂肪代谢也是如此，这增加了运动抵抗在很大程度上是对肌肉新陈代谢的干扰的可能性。低步数和高步数在V̇O2max上表现出相似的显著增加，这一事实表明运动抵抗似乎不影响心搏量和a-vO2差等心血管因素。观察到低活动背景(即低步数)会损害或阻碍次极量心率、血乳酸水平和肌肉脱氧血红蛋白的改善，这表明运动抵抗是一种超越损害脂肪代谢的现象。然而，它似乎并不能钝化所有训练诱导的适应，因为它不能减弱短期训练中V̇O2max的增加。
这意味着，静止不动会严重损害身体的许多功能。有趣的是，体力活动水平最低的人表现出发病率和死亡率的急剧上升，但对此的解释尚不清楚。当然，病情最重的人也是最不能运动的人。此外，最不活跃的人也可能会患上类似于导致运动抵抗现象的疾病。最近的观察结果支持这样一种观点，即减少步数可以影响额外的代谢因素。老年和年轻健康个体在2周或更短的时间内将步数减少到1400步/天时(44)，肌原纤维蛋白合成减少。
综上所述，似乎一天中大部分时间肌肉收缩活动的减少会导致一种情况，在这种情况下，目前的锻炼或活动推荐(1-3，5)可能无法有效地从锻炼中获得一些保护性的健康益处，例如改善脂肪氧化和改善餐后血脂反应。因此，完整的体力活动建议还应考虑体力活动背景水平。先前的流行病学研究表明，保持健康可能需要~7900步/天(33)，这接近我们估计的至少8,500步/天(31)。然而，我们发现，如果一整天的久坐每小时被20秒的最大功率骑行(5*4s回合)打破，运动抵抗至少在脂肪代谢方面是可以预防的。因此，运动抵抗似乎不仅可以通过全天积累步数来预防，还可以通过积累极短的最大强度运动来预防。这意味着，积累至少8500步/天(31)虽然有效，但并不是预防脂肪代谢运动抵抗的唯一方法。步行或慢跑8500步和大约6-7公里大约需要60分钟。似乎每天只需2-3分钟的锻炼，以4秒自行车冲刺就可以保持脂肪代谢的高水平，并且可以防止运动抵抗。看来，避免运动抵抗的推荐方法是多种多样的。
分子方面
静止不动减少脂肪氧化和提高PPTG水平的分子机制尚不完全清楚。肝素可释放的LPL数量和LPL活性在体力活动不活跃的情况下减少高达90%，这似乎是翻译后（post-translational）的，因为不活跃的mRNA不会减少(10，11)。转录抑制研究表明，在静止不动期间LPL降低的过程似乎是由于LPL以外的基因上调，从而迅速关闭了毛细血管内皮细胞上发现的功能性LPL活性(10，11)。转录阻断的作用仅限于非活动组，因为它对久站/保持活动的大鼠LPL没有影响(10，11)。间歇站立和缓慢行走后4h内LPL迅速恢复正常。这可能是LPL活性被一些代谢产物(例如，GPIHBP1蛋白内吞作用)在长时间静止不动期间诱导下调(45)。GPIHBP1是负责将mLPL锚定到毛细血管管腔表面的蛋白质，适当转位的损害可以抑制mLPL的活性，而不会显著降低转录(45)。
另一个需要考虑的代谢物是硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)。结果显示，束缚大鼠后肢6h后，TXNIP蛋白表达和基因表达均显著增加(46)。骨骼肌对血浆甘油三酯的摄取，受跨内皮细胞运输的mLPL调节。静息状态下PPTG的不健康升高是否与TXNIP的增加有关仍有待确定。然而，另一个因素使TXNIP的降低成为运动有效性的候选者，防止PPTG增加的高步数是观察到AICAR诱导的AMPK激活阻碍固定增加TXNIP(46)。目前尚不清楚从踏步和冲刺运动中激活AMPK是否足以减弱TXNIP并维持健康的脂肪代谢水平。已经观察到AMPK的激活可以在骨骼肌中诱导LPL(47)。未来需要使用重复的最大运动来验证这样的假设，即AMPK激活可以防止TXNIP升高，并允许LPL活性的健康增加，以增加骨骼肌对血浆甘油三酯的摄取，并增加脂肪氧化。
总结
静止不动似乎不只表面那么简单，通过未知的机制，它损害了脂肪代谢，损害了运动后次日早晨脂肪氧化的显著增加和餐后血浆甘油三酯的降低。这种运动抵抗和脂肪氧化的钝化，可能在肥胖的发展中起着重要作用。然而，运动抵抗可以通过采取8500步/天的步行，或以每小时数次4s循环冲刺的方式打破8小时久坐进行预防。此外，低步数背景也显著削弱短期有氧训练的一些经典代谢适应。这一新观点表明，在调节运动的短期和长期新陈代谢适应方面，体力活动背景(例如，步行或冲刺)和运动刺激之间存在相互作用。同时表明，推荐的体力活动指南也应考虑体力活动背景水平，因为个体可能达到指南的要求，但如果一天中的大部分时间静止不动，仍然是运动抵抗者。
END