在临床试验中，67% 的小分子药物含有环状结构，这些环状结构常见于已上市的药物中，对其生物活性有重大影响。为了增加分子的三维复杂性，需在未活化的烯烃中引入多功能团，尤其是远程、非共轭的烯烃C–H键的官能团化仍具挑战。尽管目前已有1,2-双官能团化研究，但1,1-双官能团化仍未被充分探索，尤其是在远程δ位点的C(烯基)-H键活化。海德拉巴大学（University of Hyderabad）Akhila K. Sahoo课题组和巴黎萨克雷大学（Université Paris-Saclay）Vincent Gandon合作报道了钯催化的δ-环化1,1-双官能化技术，通过C(烯基)-H活化、氧化加成/还原消除和syn-核金属化的组合，对未活化的烯烃进行双官能化。2-吡啶基-甲基亚砜亚胺（MPyS）双齿的导向基团和2-羟基-5-甲基吡啶配体是在温和条件下实现转化的关键。通过使用2-碘苯甲酰胺或2-碘苯甲酸系列的双功能试剂 (BFR)，该工艺可在一次操作中形成C-C/C-O键。值得注意的是，α-支链异苯并呋喃-1(3H)-亚胺和苯酞的从头合成强调了它的实用性。机理研究和DFT计算揭示了催化循环的复杂性。此外，该方法为单胺氧化酶A抑制剂的合成提供了直接途径。本文研究亮点：
1. 高效的导向基团与配体协同作用：本研究通过系统的配体筛选，发现电子富集的吡啶酮配体L4效果最优，其与MPyS导向基的组合是关键，模型反应收率达84%，显著提高了反应效率和选择性。
2. 广泛的底物适用性与官能团兼容性：多种官能团（如F, Cl, Br, OMe）被良好耐受，代表性产物收率优异，例如13 (85%)、4 (80%) 和 31–33 (69-75%)，以及由酸类底物合成的 20 (52%) 等。
3. 合成实用性：克级规模实验稳定高效，并能直接应用于高活性单胺氧化酶A抑制剂（Ki < 0.001 μmol/L）的简洁合成，显示出极强的潜在生物活性，衔接了方法学与药物发现。
本研究发展了一种高效的Pd/MPyS催化体系，成功实现了未活化烯烃的远程1,1-双官能团化，为快速构建三维复杂杂环分子提供了强大而实用的新工具。
图1. 研究背景和本文工作（图片来源：ACS Catal.）
图2. 反应优化（图片来源：ACS Catal.）
图3. 反应范围（图片来源：ACS Catal.）
图4. 克级合成、单胺氧化酶A抑制剂合成、DG去除和还原裂解（图片来源：ACS Catal.）
图5. 机理研究（图片来源：ACS Catal.）
图6. 计算的自由能曲线（图片来源：ACS Catal.）