钌催化的间位碳氢键烷基化反应受限于相对狭窄的底物范围和烷基化产物后续衍生化的挑战。为解决这些关键问题，德国哥廷根大学Lutz Ackermann团队研究报道了一种模块化的钌催化间位碳氢官能团化反应。利用易得的两亲性α-溴代硼酸酯为偶联试剂，高效构建具有多重官能团修饰的硼酸酯类化合物。这个远程活化过程在极其温和的条件下完成，表现出优异的位点选择性和广泛的底物普适性。尤为重要的是，该策略首次在芳环间位高效引入伯烷基链，并能成功应用于多种结构复杂的生物活性分子的后期官能团化修饰。相关成果近日发表于期刊ACS Catal.（DOI：10.1021/acscatal.5c03485）。
远端碳氢键的直接官能团化极具挑战性，却在分子化学领域具有重要实践价值。间位碳(sp²)-氢键官能团化主要依赖钯或铱催化的双电子转移机制。2011年，Ackermann课题组首次发现钌催化的间位C(sp²)-H烷基化反应，同时Frost团队实现了间位C(sp²)-H键磺化反应。自此，钌催化远程官能团化技术逐渐发展成为芳环间位碳氢键碳化反应的特色工具（Figure 1a）。目前，该领域仍然存在如下挑战：其一，未活化伯烷基卤化物参与的邻位碳氢键烷基化反应尚未实现；其二，现有策略普遍存在底物兼容性局限；其三，除嘌呤衍生物外，结构复杂分子的后期官能团化修饰仍鲜有报道；其四，所得间位烷基化产物难以进行多样化衍生。作为一类高活性亲电偶联试剂，α-卤代硼酸酯不仅能构建新的碳-碳键，还能保留硼酸酯基团，为后续分子复杂化修饰提供了可能。尽管烷基自由基对芳环的加成是构建C(sp²)-C(sp³)键的有效策略，但α-卤代硼酸酯在远程碳氢活化中的应用至今仍属空白。基于这些研究基础，结合本课题组在可持续间位碳氢活化领域的研究规划，作者利用钌催化的α-溴代硼酸酯间位碳(sp²)-氢键多样化反应，高效构建多功能的苄位硼酸酯（Figure 1c）。
（Figure 1，来源：ACS Catal.）
反应条件优化：作者选用易得的苯基恶唑啉1与α-溴代硼酸酯2作为模型底物展开研究。经过大量条件筛选，最终确定以Ru(OAc)₂(p-cymene)为催化剂、(p-CF₃C₆H₄)₃P为配体、K₂CO₃为碱，在1,4-二氧六环溶剂中65℃反应22小时，能以75%收率获得目标间位碳氢活化交叉偶联产物3（Table 1，entry 1）。
（Table 1，来源：ACS Catal.）
底物普适性研究：在获得最优反应条件后，作者对钌催化间位碳氢活化的底物适用范围进行了系统考察（Scheme 1）。含吸电子基（5–9）和供电子基（6,12–14）的恶唑啉类底物均能以优异收率和完美位点选择性得到目标产物。三级α-卤代硼酸酯也能顺利参与偶联（31,32）。优化后的钌催化体系对多种官能团展现出耐受性。为验证本策略在芳环间位伯烷基化中的普适性，作者通过TBAF·3H₂O介导的脱硼反应，成功在多种芳烃间位精准引入了直链伯烷基（33–38），这是现有方法无法实现的。
（Scheme 1，来源：ACS Catal.）
随后，作者探究了钌(II)催化体系的导向基团兼容性。多种杂环导向基团（39–46）均能高效引导反应，以高产率获得相应苄位硼酸酯或烷基化产物（Scheme 2a）。该策略意外地适用于一系列酮亚胺衍生物（47–55），经水解后可制得间位取代芳基酮（Scheme 2b）。值得强调的是，这些酮类产物可进一步转化为多种结构单元，在药物研发和材料科学等领域展现出巨大的应用潜力。
（Scheme 2，来源：ACS Catal.）
后期衍生化研究：为验证该方法的可放大性，作者成功实现了产物3和38的克级规模合成，分别以70%和68%的收率获得目标间位碳氢烷基化化合物（Scheme 1）。鉴于烷基硼酸酯具有极高的转化潜力，作者对其进行了深度衍生化探索。官能团转化：使用NaBO₃·4H₂O将化合物3高效转化为苄位醇56（Scheme 3a）；通过乙烯基溴化镁/Zweifel烯化反应实现乙烯基引入，为后续衍生化提供关键位点。该方法独特的多功能性进一步体现在导向基的转化上，可制备羧酸60、苯酚61等重要结构单元（Scheme 3b）。多种具有生物活性的分子、天然产物、染料分子及其衍生物均能作为钌催化体系的适用底物，并以优异收率获得相应修饰产物（62–72）。这种对结构复杂分子表现出的卓越兼容性，在以往报道的钌催化/间位碳氢活化体系中十分罕见。
（Scheme 3，来源：ACS Catal.）
机理研究：为验证硼烷基自由基反应路径，作者进行了系列自由基捕获实验。加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）完全抑制反应（Figure 2a）。二苯乙烯成功捕获硼烷基自由基中间体（Figure 2a）。以苯乙烯作为自由基受体成功实现三组分偶联（Figure 2b），证实该方法在构建结构多样性含硼分子方面的应用潜力。分子间竞争实验显示富电子芳烃反应活性更高（Figure 2c），表明反应可能通过碱辅助的内亲电取代（BIES）机制进行。动力学同位素效应（KIE）研究测得kH/kD=1.1，表明碳氢键断裂不参与决速步骤（Figure 2d）。鉴于膦配体的关键作用，作者通过Ru(OAc)₂(p-cymene)与(p-CF₃C₆H₄)₃P反应合成含磷钌环配合物77（Figure 2e）。该配合物在碳氢烷基化反应中表现出与原位催化体系相当的活性（Figure 2e）。
（Figure 2，来源：ACS Catal.）
理论计算研究：为阐明反应机理，DFT计算结果说明：反应起始于羧酸根辅助的BIES型C-H活化，形成环金属化中间体int4。释放乙酸后生成含空配位的int5，可结合烷基溴化物。开壳层单重态下，分子内单电子转移同时生成硼稳定的烷基自由基和钌(III)环金属化物种int8。自由基通过过渡态TS9ᵒˢˢ进攻钌-碳键对位，在闭壳层单重态形成稳定的卡宾型中间体int10。在K₂CO₃辅助下脱质子，最终形成产物配位中间体int11（Figure 3）。
（Figure 3，来源：ACS Catal.）
总之，Lutz Ackermann团队开发了一种高效模块化的钌(II/III)催化策略，利用易得的α-溴代硼酸酯实现芳环间位碳氢键官能团化，从而构建多官能团修饰的烷基硼酸酯。该策略在极其温和的条件下完成转化，兼具高化学选择性与位点选择性，可以成功应用于具有挑战性的两亲性试剂体系。