在传统的对映选择性转化中，立体决定步骤通常通过靠近反应中心的位阻效应来优先生成某一对映异构体。最近，加拿大多伦多大学（University of Toronto）Mark Lautens课题组报道了一种新型策略，利用一个手性富集的氧杂双环化合物，其首先作为手性辅基，在经历两步选择性碳钯化反应和逆Diels-Alder反应后，又可作为乙炔的等价物。在该多米诺反应过程中，远离活性烯烃的差异化官能团能够引导反应，使其与邻碘苯乙烯及封端试剂高效结合，从而获得手性富集的茚衍生物。尤为值得注意的是，膦配体对整个反应过程具有决定性影响：烷基膦和芳基膦分别会导致最终茚产物呈现相反的主要对映体。相关成果发表在ACS Catal. 2025, 15, 14239-14251. DOI: 10.1021/acscatal.5c03724上（图1-2）。
（Scheme 1，图片来源：ACS Catal.)
（Scheme 2，图片来源：ACS Catal.)
作者课题组此前曾报道过一种通过钯催化多组分反应合成外消旋茚类化合物的合成方法，该反应利用邻碘苯乙烯、内消旋氧杂双环和一种终止试剂进行（图3A）。此催化反应的产物是一个含有五个手性中心的环加合物，该中间体在加热后会发生逆Diels-Alder反应，最终生成目标茚产物（仅含一个手性中心）和呋喃副产物（图3B）。作者最初尝试通过使用手性膦配体来实现该反应的对映选择性，尽管对配体进行了广泛筛选，但对映体过量值始终未能超过40%，与文献报道的其他手性茚合成方法相比，立体选择性并不理想。随后，作者尝试了另一种策略：利用猪肝酯酶对内消旋氧杂双环进行部分去对称化，以4.3:1的非对映体比例得到了“酸-酯”型氧杂双环（图3C）。该产物再与光学纯的手性胺(S)-(−)-α-甲基苄胺反应，以4.3:1的非对映选择性制得相应的“酰胺-酯”型氧杂双环。令人惊讶的是，当使用这一非对映体混合物与邻碘苯乙烯和硼酸反应时，却得到了ee值为32%的(−)-茚产物。考虑到起始物仅为4.3:1的dr，这一对映选择性水平出人意料地高，这促使作者对这一现象进行更深入的探索（图3D）。
（Scheme 3，图片来源：ACS Catal.)
通过进一步的筛选，并结合经典拆分技术，作者成功制备了单一对映异构体的“酸-酯”型氧杂双环，其ee值大于99%。作者认为若将先前报道中的手性TADDOL磷酰胺配体(R,R)-L*与制备的手性氧杂双环2b相结合，或许能产生不对称诱导的协同加成效应（图4）。然而，实验结果与预期相悖。当使用(R,R)-L与内消旋氧杂双环2a反应时，茚产物4a的ee值为37%；而当该配体与手性底物2b反应时，ee值反而降至29%。为排除(R,R)-L与2b之间存在不匹配效应的可能性，作者进一步将2b与对映异构体配体(S,S)-L组合。结果显示，对映选择性进一步变差，产物(−)-4a的ee值仅为20%，远低于(S,S)-L与2a反应时40%的ee值。这些结果虽然证实了膦基配体确实对反应的不对称诱导有显著影响，但基于目前有限的数据，其具体作用机制和规律尚不明确。
（Scheme 4，图片来源：ACS Catal.)
随后，作者设计了一系列氧杂双环衍生物，探究远程手性中心对钯催化反应的影响（图5）。实验结果表明，反应的对映选择性主要取决于氧杂双环上官能团的差异，而非胺基部分的手性。底物筛选发现二级酰胺是实现高选择性的关键，而酯基结构的变化会显著影响ee值甚至导致构型翻转。核磁数据显示分子内氢键可能起重要作用，实验证实将酯基替换为吡咯烷基三级酰胺可显著提升性能（收率85%，ee 70%）。进一步优化发现L-脯氨酸衍生物与二苯甲基酰胺组合效果最佳（ee 85%），验证了”二级酰胺+三级酰胺”组合的关键作用。
（Scheme 5，图片来源：ACS Catal.)
理解在非手性膦配体存在下，使用内消旋与手性氧杂双环的机理差异至关重要。对于内消旋底物（图6A），芳基钯中间体通过1,2-迁移插入其exo面，生成一对对映体E1和E2。随后的分子内碳钯化反应分别从E1和E2产生两对非对映体（D1/D2和ent–D1/ent–D2），它们互为对映体。经终止试剂淬灭和逆Diels-Alder反应后，最终得到外消旋的茚产物。相比之下，使用手性底物（图6B）时，首次迁移插入不再产生对映体，而是生成两个区域异构体R1和R2。由它们出发的分子内碳钯化反应则形成两对非对映体（D1/D2和D3/D4），它们不再是互为对映体的关系，而是C1位的差向异构体，并可进一步根据钯与桥氧原子的相对位置（syn或anti）进行区分。因此，最终通过逆Diels-Alder反应释放出的是一对非外消旋的茚。要获得高对映选择性的茚，两次碳钯化步骤都必须具备极高的选择性：首次碳钯化的区域选择性由(D1+D2)/(D3+D4)的比值体现，而第二次碳钯化的非对映选择性则直接决定了最终产物的对映过量值，即(D1+D3)/(D2+D4)的比值。
（Scheme 6，图片来源：ACS Catal.)
接下来，作者选取了三种不同meso-氧杂双环底物（酯基2a、二级酰胺2hh和三级酰胺2ii）和两种膦配体（PCy₃·HBF₄和P(4-CF₃–C₆H₄)₃），通过分析环加成产物D1和D2研究第二次碳钯化的非对映选择性（图7）。结果表明，PCy₃·HBF₄倾向于生成顺式非对映体D1（dr值分别为4.1:1、1:1.2和18.1:1），而P(4-CF₃–C₆H₄)₃则偏好反式D2（dr值1:3.7、1:5.7和1.2:1）。其中，PCy₃·HBF₄与三级酰胺2ii的组合表现出卓越的选择性（dr 18.1:1），而二级酰胺2hh与该配体完全不匹配。
（Scheme 7，图片来源：ACS Catal.)
接下来，作者研究了双环“酰胺-酯”（如(±)-2e和其碳环类似物(±)-2e′）以及“二级酰胺-三级酰胺”底物（(±)-2v和(±)-2v′）的反应产物（图8）。结果表明，桥连基团（氧原子或亚甲基）对初始碳钯化的区域选择性影响较小（(±)-2e和(±)-2e′的rr值分别为5.4:1和5.5:1），但对非对映选择性影响显著：PCy₃·HBF₄催化下，含亚甲基的碳环底物更倾向于生成顺式产物（D1和D4），而含氧桥的氧杂双环选择性较低（如(±)-2e的dr为3.7:1）。特别值得注意的是，(±)-2v及其碳环类似物在PCy₃·HBF₄作用下均表现出高选择性（dr>10:1）。使用P(4-CF₃–C₆H₄)₃时选择性普遍较低（dr 1:3.0-1:8.8）。通过外消旋底物测得的表观ee值（(±)-2e为47%，(±)-2v为82%）与对映纯底物的实验结果（分别为49%和78%）高度吻合，证实了PCy₃·HBF₄倾向于生成(-)-4a，而P(4-CF₃–C₆H₄)₃则偏好(+)-4a对映体（表观ee分别为+48%和+60%）。
（Scheme 8，图片来源：ACS Catal.)
改用P(4-CF₃–C₆H₄)₃配体时，底物2e和2v分别以39%和51% ee生成(+)-4a（图9）。虽然ee值存在一定偏差（可能源于低收率导致的误差），但值得注意的是：非手性的三烷基膦和三芳基膦能选择性地生成构型相反的茚产物。
（Scheme 9，图片来源：ACS Catal.)
作者通过优化反应条件发现，将初始温度从100℃降至90℃可在保持收率的同时将ee值提高3%（图 10）。随后系统考察了α-苯乙烯烯烃取代基对不对称诱导的影响：甲基替换为更大位阻的乙基（4b）、正丁基（4c）和仲丁基（4d）时，ee值分别提升至84%、86%和85%；异丙基取代的4e表现出最优选择性（91% ee）。使用先前最优的氧杂双环2z时，4e的ee值进一步提高至93%，但收率显著降低（48%）。环丙基（4f）和苯基（4g）取代的产物分别获得79%和66% ee，而烯丙位含氧原子的底物（4h）保持80% ee。芳环取代基（5-甲氧基、5-甲基和6-氯）对选择性影响较小（79-81% ee）。不同电子效应的硼酸测试表明，给电子基（4-Me和4-OMe）可获得更高收率和ee值（80-81%），而吸电子基（4-CF₃和4-F）导致收率和ee值降低（72-76%）。通过改变酰胺偶联顺序合成的ent–2v成功以85%收率和78% ee获得(+)-4a对映体。
（Scheme 10，图片来源：ACS Catal.)
此外，通过Miyaura硼化反应终止，使用B₂pin₂和BpinBdan分别以74%和77% ee得到(−)-6a和(−)-6b（图 11）。作者还尝试了脱羧Sonogashira终止反应，但其结果与Suzuki和Miyaura硼化反应存在一定差异。
（Scheme 11，图片来源：ACS Catal.)
最后，作者采用DFT理论研究了钯催化反应的机理（图12-14）。计算从Pd(PCy₃)₂配合物（I）出发，显示芳基碘氧化加成通过TS I（ΔG‡=11.1 kcal/mol）生成三配位中间体II。氧杂双环2v优先以芳环靠近二级酰胺的方式配位，并通过TS III-A发生迁移插入生成η²配位的IV-A。第二关键步骤中，烯烃配位形成V-A/B（ΔG≈1.8 kcal/mol），随后通过TS V-A（7.3 kcal/mol）或TS V-B（8.1 kcal/mol）进行迁移插入。虽然计算预测反式插入产物VI-A更有利，但实验观察到顺式产物VI-B（与氧原子同侧），这种差异可能源于β-碳消除的可逆性。后续反应中，VI-B与硼酸经22.8 kcal/mol能垒的转金属化（TS VII）形成VIII，再通过三中心TS VIII（ΔG‡未标注）发生还原消除，最终经23.3 kcal/mol能垒的逆Diels-Alder反应（TS IX）放热41.3 kcal/mol生成手性茚X。计算整体支持实验观测的区域选择性，但对立体选择性的预测与实验结果存在偏差，这可能是温度依赖的热力学因素所致。
（Scheme 12，图片来源：ACS Catal.)
（Scheme 13，图片来源：ACS Catal.)
（Scheme 14，图片来源：ACS Catal.)
加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组开发了一系列手性氧杂双环化合物，通过远程效应成功构建了季碳中心。研究发现，氧杂双环骨架上的二级酰胺与三级酰胺组合是实现高区域选择性、非对映选择性和对映选择性的关键因素。同时，膦配体的性质及双环桥连基团也对反应选择性产生重要影响。