导语

在药物与材料科学领域，手性分子的精准构建如同分子世界的“左右手选择”——错误的手性可能导致良药变毒剂。天然酶虽能高效完成这一任务，却存在热不稳定性、底物范围狭窄及基因工程改造复杂三大瓶颈。近年来，四川大学王天利教授团队提出“仿生阳离子型小分子酶”催化理念，率先创制了一类全新的仿生多功能型有机催化剂：手性肽-季鏻盐催化剂（PPS）。该催化剂将柔性可调的肽链与季鏻盐阳离子活性中心创新融合，进而实现结构多样性手性分子的精准合成，甚至在部分特定反应中的催化效率已超越了天然酶的催化性能。此外，手性肽-季鏻盐催化剂因其高度兼容性，催生出多类协同催化体系，如PPS-非金属协同催化和PPS-金属协同催化等。相关代表性工作有Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202423702; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202411889; Nat. Commun. 2024, 15, 4348; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202403707; CCS Chemistry. 2024, 6, 2110-2130; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309515; Nat. Commun. 2023, 14, 5050; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215720; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202307258; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207334; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202467; Nat. Commun. 2022, 13, 357; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19860-19870; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14921-14930; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7425-7430等。基于上述的系统性工作，王天利课题组应Accounts of Chemical Research杂志邀请发表相关综述论文，系统总结了手性肽季鏻盐催化体系相关的系列独具特色的原创性研究成果。该类新型仿生PPS催化剂的创制为结构多样的复杂手性分子的精准合成奠定了基础，为不对称合成化学领域提供了新的工具箱（图1）。

图1 手性肽季鏻盐催化剂的设计与发展（来源：Acc. Chem. Res.）



前沿科研成果

手性肽季鏻盐催化剂的突破在于其三重结构特点（图2）：（1）肽链作为“分子骨架”，通过α-螺旋/β-折叠形成手性口袋，多重氢键网络在空间取向上实现反应底物的高效预组织；（2）季鏻阳离子中心充当“催化心脏”，多取代基共同调节催化剂的静电势与空间位阻，高效活化阴离子底物；（3）催化剂结构模块化合成，氨基酸结构序列、季鏻盐取代基、抗衡阴离子三重交叉优化，拓宽手性肽季鏻盐催化剂库。催化剂单晶结构结果表明该类季鏻盐催化剂存在类似天然酶的“口袋状手性空腔”，进而实现反应底物的活化及不对称转化。这种仿生设计不仅解决了传统离子对催化中底物取向模糊的缺陷，更在复杂反应的催化合成中展现出了广阔应用潜力。

图2 手性肽季鏻盐催化剂的结构特点（来源：Acc. Chem. Res.）

手性肽季鏻盐催化剂基于其多重氢键网络和双/多功能活化特点，成功实现以下几类挑战性不对称反应的活性与立体选择性高效调控：（1）发展系列不对称环加成反应。传统手性催化体系受限于刚性骨架的构型约束和单一活化模式（静态手性空腔无法适应多样性环化反应中动态演变的过渡态构型、且单一活化模式难以满足不同环化路径的能量匹配需求），因此难以实现多样性[m + n]环化反应的普适性精准调控。王天利团队系统建立了[m + n]环化反应的普适性调控新策略，该策略成功覆盖[1+2]至[6+3]的10余类环化模式，高效构筑了从张力小环（三、四元环）到复杂桥环（[3.2.1]七元、[3.3.1]八元、[4.2.1]八元、[4.3.1]九元桥环）的20多类杂环骨架，建立了含1200多个化合物的结构多样性手性杂环库。例如：PPS催化剂可以通过催化[2+1]环加成反应，实现四取代手性氮杂环丙烷的首次高效不对称合成，通过“构象翻转”颠覆β,γ-不饱和酮的固有区域选择性（图3）。（2) 首次实现不对称Atherton-Todd（A-T）反应。Atherton-Todd反应一直以来都是实现有机磷化合物快速合成的高效途径，但其参与的不对称催化反应未见任何报道。王天利教授团队借助PPS催化体系，一方面实现A-T反应的机制革新：碘负离子类PPS催化剂活化传统磷酰氯中间体（TS-5），溴负离子类PPS催化剂活化新型磷酸酐中间体（TS-6），首次发展A-T反应介导的含磷轴手性化合物的立体发散性合成（图4）；另一方面通过对催化剂手性空腔形貌和尺寸的精准调控，首次实现步骤可控的直接不对称Atherton-Todd反应，制备了几类重要的手性磷平台试剂，实现多样化手性磷化合物的快速不对称合成。（3）建立多类轴手性分子精准构建新方法。例如：在众多轴手性分子中，含柔性C-O轴的手性骨架由于其特殊的分子结构以及相对较低的旋转能垒，目前的构建手段主要依赖于对已有C-O轴骨架的去对称化策略，其不对称催化“从头合成”仍存在重大挑战，至今尚无任何报道。王天利组则打破常规，仅用1 mol% PPS催化剂通过SNAr反应介导的直接C-O形式偶联策略，首次实现C-O轴手性二芳醚的“从头合成”（图5）。


图3 手性肽季鏻盐催化形式[2 + 1]环加成（来源：Acc. Chem. Res.）

图4 手性肽季鏻盐催化A-T反应导向的不对称合成（来源：Acc. Chem. Res.）

图5 手性肽季鏻盐催化C-O轴手性二芳醚的“从头合成”（来源：Acc. Chem. Res.）

基于PPS催化剂的高度兼容性，该团队开发了多类新型协同催化体系：（1）PPS与非金属协同催化体系。例如，建立PPS/Brønsted碱接力催化[4+2]/[3+2]等环加成/重排/芳构化的新型串联反应，高效构建一系列含磷轴手性化合物，催化产物经过简单转化制备了新型的轴手性膦配体、并成功应用于抗胆碱药(R)-托特罗定关键骨架的催化不对称合成中（99% ee）（图6）。（2）PPS与金属协同催化体系。例如，建立PPS/Ag（I）协同催化体系，利用银盐负离子“搭桥”，通过“三明治”过渡态模式实现了氟代氮杂桥环体系的精准构建，机理研究证实了Ag（I）同时激活环状偶极子底物并传递立体信息；发展PPS催化与Cu（I）催化接力策略，精准构建刚性手性螺旋烯以及含磷螺手性功能分子等。上述协同催化体系/策略突破了单一催化体系的局限，为生物活性分子和药物分子库的建立提供了新的催化平台（图7）。

图6 PPS与非金属接力催化构建轴手性分子（来源：Acc. Chem. Res.）

图7 PPS与金属协同催化构建氮杂桥环分子（来源：Acc. Chem. Res.）


【Acc. Chem. Res.】川大王天利课题组：仿生手性肽季鏻盐催化——从酶到阳离子型小分子酶模拟

总结


王天利团队通过将季鏻阳离子与肽链骨架创新融合，开发了新型的仿生催化剂——手性肽季鏻盐催化剂，并成功应用于环加成、取代、亲核/共轭加成、重排、氧化等若干不对称转化反应。该类手性肽季鏻盐催化剂催化效率高、反应底物普适性优异、其催化反应范围广阔；PPS催化已被成功用于高效构建结构多样性的手性分子（如手性杂环、碳中心手性分子、杂原子中心手性分子、轴手性分子、螺旋手性分子、固有手性分子等），为不对称催化合成化学提供了新的催化平台。展望该催化剂在不对称合成领域的无限潜力，作者团队将继续基于仿生手性肽季鏻盐催化体系攻坚克难：（1）对药物分子及天然产物分子等实现精准后修饰，利用PPS催化剂修饰复杂药物/天然产物骨架分子，赋予其新的功能；（2）手性肽季鏻盐催化体系与机器学习相融合，共同促进挑战性不对称合成的实现以及新反应的开发等；（3）建立新的活化模式，结合光/电催化等发展PPS的新型协同催化体系/策略，挑战惰性底物的高效活化与精准转化；（4）迭代优化手性肽季鏻盐催化剂，提高其稳定性与催化活性，拓宽该类仿生阳离子型小分子酶催化剂的应用边界、开拓其催化构建手性分子新空间。


论文信息

上述工作得到国家自然科学基金的大力支持，相关研究成果以“Bioinspired Chiral Peptide–Phosphonium Salt Catalysis: From Enzymes to Cationic Small-Molecule Enzyme Mimics”为题发表在Acc. Chem. Res.上（DOI: 10.1021/acs.accounts.5c00257）。四川大学博士生方思强、2023级博士生刘赞娇、2023级博士生王帆为共同第一作者，四川大学化学学院/绿色化学与技术教育部重点实验室的王天利教授为通讯作者。


王天利教授课题组简介

王天利课题组自2017年成立以来聚焦于仿生有机小分子酶催化剂的设计开发及其在不对称催化和活性分子合成中的应用研究。该课题组基于酶催化“外球模型”理念，设计并创制了具有自主知识产权的多功能手性肽-季鏻盐催化剂（PPS）和手性肽-膦亚胺催化剂（PIMP），发展了多类协同催化体系，在若干挑战性手性分子的合成及新反应开发等方面取得了系列突破性原创研究成果。该课题组已经在Acc. Chem. Res., Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed.等国际知名学术期刊发表论文70余篇。



王天利教授简介


王天利，四川大学化学学院教授、博导，国家优秀青年基金获得者。2006年在四川大学化学学院获学士学位（指导老师：冯小明 教授），2011年在中国科学院化学研究所获有机化学博士学位（导师：范青华 研究员），2012-2016年在新加坡国大学（National University of Singapore）从事博士后研究（合作导师：Prof. Yixin Lu），2016年9月起任职于四川大学化学学院。王天利教授自开展独立工作以来，主要围绕“仿生手性肽季鏻盐催化不对称合成化学”开展研究。先后入选国家优青、四川省杰青、国家和四川省海外高层次人才引进计划青年项目、四川省学术和技术带头人、成都市“蓉漂计划”创新人才、四川省特聘专家等；荣获第24届国际磷化学大会青年报告奖、第23届国际有机合成大会优秀报告奖、Thieme Chemistry Journals Award、ACP Lectureship Award等；担任Green Synthesis & Catalysis、Chinese Chemical Letters、Chinese Journal of Organic Chemistry等期刊青年编委以及多个期刊的特约审稿人，担任 Science of Synthesis 国际职业委员会青年委员、中国化学会手性专业委员会委员等。



一作简介

方思强博士，2022年在四川大学化学学院获有机化学博士学位，师从王天利教授。2023年-2024年在新加坡国立大学（National University of Singapore）从事博士后研究，师从葛少中教授。2024年12月起，加入香港中文大学吕海荣教授课题组，进行博士后研究。方思强博士已在Acc. Chem. Res., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal. 等国际权威学术期刊发表论文20余篇。

刘赞娇，2020年在华中农业大学理学院获应用化学学士学位。2023年，于四川大学化学学院获有机化学硕士学位，师从王天利教授。目前在王天利教授课题组攻读博士学位，研究方向为肽-季鏻盐催化的杂原子中心手性化合物的不对称催化合成。

王帆，2020年在北京化工大学化学学院获应用化学学士学位。2023年，于四川大学化学学院获有机化学硕士学位，师从王天利教授。目前在王天利教授课题组攻读博士学位，研究方向为Atherton-Todd反应介导的肽-季鏻盐催化不对称合成。