用于预测和预防的 p-Tau217 生物标志物
埃里克·托波尔
在阿尔茨海默病的脑组织中，淀粉样蛋白斑块呈棕色，Tau 呈蓝色缠结
早在 2020 年，一个重要的进展里程碑就出现了：血浆中一种非常准确的生物标志物——p-Tau217——用于追踪脑神经病理学，而无需脑脊液（CSF，需要腰椎穿刺）或 PET 扫描。这是来自瑞典隆德大学的 Oskar Hansson 及其同事的开创性工作，在多个队列中展示了这种生物标志物如何区分阿尔茨海默病 （AD） 和其他神经退行性疾病 （non-AD）。正如 Hansson 总结的那样：“p-tau217 几乎可以 100% 确定地预测试验参与者的大脑中是否患有阿尔茨海默病病理。
自从发现阿尔茨海默病的血液生物标志物以来，已经取得了显著的进一步进展，包括在过去一年中以大约 200 美元的成本提供该测试。在本期《基本真相》中，我将讨论以下关键问题：
1.什么是 p-Tau217 测量？
2.它与其他磷酸化 Tau 蛋白、脑脊液和 PET 扫描相比如何？
3.我们如何提前 20 多年预测 AD？
4.可以做些什么来降低 p-Tau 217？
5.这个领域将走向何方？
1. 什么是 p-Tau217 测量，它与其他测试相比如何？
Tau蛋白对于神经元功能至关重要（通过稳定微管），但如果受损，它可以在80多个位点发生过度磷酸化，其中一个位点位于富含脯氨酸结构域的苏氨酸（T）217处（图）。过度磷酸化会破坏 Tau 的功能，这是形成神经原纤维缠结的基础，神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的前兆。
下图显示了这两种蛋白质（淀粉样蛋白β肽 （Aβ） 和 Tau 蛋白）的聚集如何在大脑中产生不同类型的斑块，最终导致阿尔茨海默氏症。
已经与许多其他磷酸化 Tau 蛋白进行了比较，但 p-Tau217 在预测阿尔茨海默病的准确性和特异性方面始终优于其他蛋白，如下所示 。
令人惊讶的是，它与脑脊液测试（CSF，下图）一样好或更好，并且在认知能力没有受损的人中与 tau-PET 扫描一样准确（下图）。它甚至可以用来代替 tau PET 扫描对疾病进行分期，并且 pTau-217 的变化比 PET 扫描中的异常发现更早发生。
具有讽刺意味的是，尽管 p-Tau217 与 Tau 直接相关，但它似乎非常密切地跟踪大脑中淀粉样蛋白斑块的积累。它显然捕捉了整个神经退行性过程，而不是仅与 Tau 建立索引。正如您将在下面看到的，它也是最早的风险生物标志物检测，提前了 20 多年。
2. p-Tau217 如何提前 20 年预测 AD？
首先，重要的是要认识到阿尔茨海默病的发展过程非常缓慢和漫长，轻度认知障碍 （MCI） 的发作需要 15-20 年，而轻度认知障碍 （MCI） 的发作比 AD 早几年（图）。
第一个出现的生物标志物是血浆或脑脊液中的 p-Tau217，在症状出现前 20 多年。
下图是显性遗传性阿尔茨海默病的图表，您可以看到它与上图非常相似，因为 p-Tau217 异常和其他标志物之前的 >20 年提前期。（EYO 估计发病年份）
在 Oskar Hansson 及其同事 2020 年的纵向研究论文中，您可以看到 p-Tau217 在进展为阿尔茨海默病的临床未受损 （CU） 个体中如何随着时间的推移而增加，而那些在 6 年内没有增加或很少增加（MCI-轻度认知障碍）。多项研究表明，p-Tau217 可以高精度地预测 CU 个体在特定时间范围内（例如四年）阿尔茨海默氏症的发作。
3. 如何降低 p-tau217？
一个重要的新发现是 p-Tau217 是动态的，并且对干预措施有反应，例如减轻淀粉样蛋白负担的治疗或运动。这进一步扩展到生物标志物的实用性，从准确性、预后和鉴别诊断到治疗反应（图）
以下是 2 项显示运动减少的研究，一项使用 p-Tau217，另一项与 p-Tau181 有关，这与 p-Tau217 密切相关。p-Tau217 现在正用于预防阿尔茨海默病的新药的临床试验。
上周在圣地亚哥举行的美国神经病学学会年度会议上，一项针对 54 名参与者的研究结果评估了大脑生物标志物，并给出了生活方式改善建议，并与对照组中的 17 名个体进行了比较。干预组的 p-Tau217 和其他生物标志物有显着改善（来自演示，有待同行评审）。干预组的一名参与者被描述并总结如下。
随着时间的推移，p-Tau217 与认知障碍非常密切相关。这表明水平降低会减慢进展的自然病程。这些发现表明，除了运动之外，其他生活方式因素和药物也有可能改变病程——延缓发病或预防 MCI 或阿尔茨海默病。
这导致了对未来如何使用 p-Tau217 的新愿景，例如华盛顿大学医学院领先的神经病学研究员 Randall Batemen。由于我们现在定期检查低密度脂蛋白胆固醇水平并在需要时开出他汀类药物和生活方式改变，我们是否会使用 p-Tau217 来指导人们降低未来患阿尔茨海默病的风险？
“这就像去检查你的血液胆固醇，然后在水平过高时服用他汀类药物一样。”
4. 该领域将走向何方？
还有许多其他 MCI 和阿尔茨海默病的血液生物标志物正在报道和研究中，包括许多其他磷酸化 Tau 蛋白（如 Ser262、Ser356，如下图所示，可以想象比 p-Tau217 更早的检测）、含有残基 243 MTBR-tau243 的微管结合区、神经胶质纤维酸性蛋白 （GFAP）、神经丝轻链 （NfL）、任何其他血浆蛋白（如GDF15、LTBP2）。它们的潜在互补性或优越性尚未牢固确立，并且与 p-Tau217 不同，它们尚未在市场上获得。p-Tau217 有一些局限性，例如它在疾病晚期开始降低，并且对 80 岁以上的人群可能没有那么有用。
可以说，p-Tau217 的突破刺激了该领域的大量工作，以寻找其他信息量很大的血脑生物标志物来预测和预防这种疾病。
不幸的是，阿尔茨海默病协会一直倡导使用 p-Tau217 进行广泛筛查。这引起了相当大的争议，因为除其他问题外，它提议将 p-Tau217 升高的人标记为 1 期阿尔茨海默病。就我而言，这不是正确的前进道路。正如我在我的新书《超级老人》（Super Ager）中所写的那样（下面的简短摘录）。
p-Tau217 生物标志物是几十年来神经病学领域最令人兴奋的进步之一，它为我们提供了一个新的机会来准确预测并可能预防（或至少大大延缓）MCI 和阿尔茨海默氏症。它在疾病病程中如此早期就出现——潜伏了 20 多年——为我们提供了漫长的干预机会，无论是生活方式因素还是药物。我现在将前者称为生活方式加号，因为它不再仅仅与饮食、运动和睡眠的细节有关。可修改因素还有其他几个维度。
阿尔茨海默病检测的 APOE4 等位基因或多基因风险评分是二元的。它们只告诉我们一个人的风险是否增加（是或否），而不是何时。如果在 98 岁或 68 岁时，情况会有很大的不同。作为使用多模态 AI 进行综合评估的一部分，对 p-Tau217 进行连续评估（相隔数月或数年），很有可能可以在个人层面定义时间图（参见上面问题 2 下的图）。我为此和生活方式 plus 在 Super Aged 中全面铺设了蓝图。p-Tau217 升高的个体在任何症状出现前多年处于高危状态，为监测和预防创造了一条新的途径。多种新药正在筹备中，以成为预防计划的一部分。
尽管直觉上似乎是这样，但还需要做更多的工作来确定降低一个人的 p-Tau217 是否会改变脑斑块的进展并被视为疾病调节剂。显然，现在人们正在寻找更好的血液测试，有朝一日可能会取代 p-Tau217 或与它一起出现。
有一个大问题是谁应该接受 pTau-217 测试。我认为这些生物标志物对低风险人群没有用处。然而，由于一个人的多层数据，包括家族史、基因组学、蛋白质组学脑钟（之前在 Ground Truths 中回顾过）等，我们处于独特的位置，可以识别高风险人群，并且测试可能对他们具有相当大的价值，满足对高测试前概率及其潜在有用性的需求。当然，就像 APOE4 和其他阿尔茨海默氏症风险测试一样，这些都必须被视为可选的，因为许多人对了解这种风险没有兴趣。
相比之下，对于许多人来说，患上阿尔茨海默病是他们最害怕的。如果有一种方法可以显着延缓或预防这种可怕的情况，那将是向前迈出的重要一步。我们可能第一次处于实现这一目标的风口浪尖。这将实现对这种毁灭性的与年龄相关的疾病进行一级预防的梦想，这在以前被认为是不可能的。