柴夏散结方治疗肺结节的临床疗效研究
作者：洪沁妍1,2，吕明圣1，张心怡1,2，
南富耀1,2，杨洛琦1,2，李磊1，王洪武1
1北京中医药大学东直门医院
2北京中医药大学
《医学研究杂志》2025年第7期
第123-128，151页
随着居民健康意识的提高及影像学的飞速发展,肺结节检出率日益增高,在我国的检出率为20%～80%。肺结节恶性程度可随体积增大逐渐增加。我国对肺结节诊治的中心环节是对高危恶性结节进行早期筛查,中低危结节以随访观察为主,可适当考虑抗生素治疗,但既往研究表明抗生素干预后肺结节改善不明显。现代快节奏、高强度的生活导致大众普遍存在焦虑、抑郁等负面情绪,情志不畅日久则气机郁结、气血不利,可发为肺结节,治宜疏肝理气、化痰散结。本研究纳入北京中医药大学东直门医院呼吸科门诊收治的肺结节患者214例,其中观察组和对照组各107例,总结柴夏散结方治疗肺结节的临床疗效,为中医药干预肺结节提供更多循证依据。
资料与方法
1.一般资料：回顾性收集2021年1月～2024年6月北京中医药大学东直门医院呼吸科门诊收治的107例服用柴夏散结方加减治疗3个月及以上的肺结节肝郁气滞证患者作为观察组。为避免选择性偏倚,采用迭代扩展半径法,以结节性质、结节直径、中医证候积分作为配对因素,从该时间段内选择仅进行随访,未进行中、西医干预的肺结节肝郁气滞证患者107例作为对照组。病例资料通过门诊随访及电话随访获得,本研究已通过北京中医药大学东直门医院医学伦理学委员会审批(伦理学批准号：2025DZMEC-093-02)。
2.诊断标准：(1)西医诊断标准：参照《肺结节诊治中国专家共识(2024年版)》中的肺结节诊断标准,即影像学表现为直径≤3cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影,可为孤立性或多发性,不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。参照《肺结节诊治中国专家共识(2024年版)》、《中国肺部结节分类、诊断与治疗指南(2016年版)》对肺结节进行分类：①数量：单个病灶为孤立性,2个及以上病灶定义为多发性;②密度：根据密度及混合程度分为实性结节、纯磨玻璃结节、部分磨玻璃结节;③危险程度：高危结节：直径≥15mm或表现出恶性CT征象的直径8～15mm的实性结节,直径>8mm的部分磨玻璃结节;中危结节：直径5～15mm且无明显恶性CT征象的实性结节,直径≤8mm的部分磨玻璃结节,直径>5mm的纯磨玻璃密度结节;低危结节：直径<5mm的实性结节,直径<5mm的纯磨玻璃密度结节。
多发结节以危险程度最高、临床最关注的结节进行分级。(2)中医诊断标准：肺结节的中医诊断可属“肺积”范畴,肺积肝郁气滞证的辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》《肺结节中西医结合全程管理专家共识》及既往文献拟定。主证：①情绪不宁(精神抑郁或急躁易怒);②胸部满闷;③胁肋胀痛。次证：①口苦;②嗳气腹胀;③睡眠障碍;④咽部异物感;⑤大便不调;⑥不思饮食。舌脉：舌质淡或暗或边有浊沫,苔薄白,脉弦。凡具备主证2项,或者主证1项和次证2项者,结合舌脉,即可诊断肝郁气滞证。
3.纳入标准：①符合肺结节的西医诊断标准且为中低危肺结节患者;②符合肺积肝郁气滞证中医诊断标准;③年龄18～75岁,性别不限。
4.排除标准：①合并心脑血管、肝脏、肾脏、血液系统等严重原发性疾病者;②合并活动性结核及其他传染病者;③有精神异常、抑郁症、自杀倾向者;④妊娠期及哺乳期女性;⑤同时服用其他药物干预肺部疾病者;⑥联系方式缺失或病例资料不全者。
5.治疗方法：所有观察组均服用柴夏散结方中药汤剂3个月及以上,药物为北京中医药大学东直门医院药房的中药饮片。
柴夏散结方基本药物如下：北柴胡10g，法半夏10g，皂角刺6g，夏枯草10g，麸炒枳实10g，白芍10g，麸炒白术15g，茯苓15g，党参15g，炙甘草6g。
根据患者舌脉症状适当加减用药，气郁明显者加用香附、郁金等,瘀滞明显者加用川芎、当归等，痰浊明显者加用瓜蒌皮、紫菀。
服用方法：每日1剂,期间每2～4周复诊1次。对照组为临床因发现肺部阴影就诊但未采用中医及西医治疗的患者,或开具了药物事实并未服用的患者。
治疗后3个月内复查1次胸部高分辨率CT(high resolution CT,HRCT),与初诊前最近1次胸部HRCT结果对比,评价疗效,随访截止时间为2024年10月。
6.观察指标
(1)肺结节危险程度分级：参照《中国肺部结节分类、诊断与治疗指南(2016年版)》对肺结节进行分级。多发结节以危险程度最高、临床最关注的结节进行分级。
(2)肺结节胸部HRCT直径：研究的主要结局指标为胸部HRCT中肺结节直径。①评价结节增大的标准：与基线CT比较,最高危或临床最关注结节直径/最大径至少增加1mm;②评价结节缩小的标准：与基线CT比较,最高危或临床最关注结节直径/最大径至少减少1mm;③评价结节稳定的标准：与基线CT比较,最高危或临床最关注结节直径/最大径变化<1mm。
(3)中医证候积分：分别于初诊、末诊时记录中医证候积分,将证候按严重程度分为无、轻、中、重4个等级分级量化赋分,计算总分及改善情况。主证四分级依次为0、2、4、6分,次证四分级依次为0、1、3、5分,评分越高表示证候越重。
(4)肺结节中医证候疗效判定标准：依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》,证候积分减少率(%)=(初诊积分-末诊积分)/初诊积分×100%。中医证候疗效分为4个等级：①临床痊愈,中医证候积分减少≥95%;②显效,中医证候积分减少≥70%且<95%;③有效,中医证候积分减少≥30%且<70%;④无效,中医证候积分减少<30%。
7.统计学方法：使用R 4.4.0版和Rstudio 2024.04.1+748版统计学软件进行数据分析,数据分析均在R语言环境(版本4.4.0)中完成,使用以下R软件包：“readxl”、“ggpubr”、“dplyr”、“gtsummary”、“tidyverse”。使用GraphPad Prism10进行作图。计数资料以例数(百分比)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验;当理论频数T<1或总样本量n<40时,改用Fisher确切概率法。计量资料以均数±标准差表示,若数据符合正态分布且方差齐,则组内比较采用配对t检验,否则采用配对秩和检验;若数据符合正态分布且方差齐,则组间比较采用独立样本t检验,否则采用独立样本秩和检验(Mann–Whitney U检验),以P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.基线资料：两组患者性别、年龄、吸烟史、肿瘤家族史、结节数量、结节位置、结节性质、风险程度、结节直径比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。
表1 214例肺结节患者基线资料比较
*结节直径对比计算仅仅纳入了192例(对照组99例,观察组93例)有最关注结节的患者,未纳入22例(对照组8例,观察组14例)结节多发散在分布的患者
2.初诊、末诊结节直径变化：与本组初诊时比较,观察组93例患者末诊时肺结节直径缩小,对照组99例患者末诊时肺结节直径增大,差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组同期比较,观察组末诊时肺结节直径较小,差异有统计学意义(P<0.05),详见表2。以风险程度为分组依据的亚组分析结果显示,观察组中危结节末诊时直径较初诊时缩小,差异有统计学意义(P<0.05);低危结节末诊时直径与初诊时比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表3、图1A。以结节性质为分组依据的亚组分析结果显示,观察组纯磨玻璃结节末诊时直径较初诊时缩小,差异有统计学意义(P<0.05);实性结节、部分磨玻璃结节末诊时直径与初诊时比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表4、图1B。
图1 初、末诊不同风险程度或不同性质肺结节直径变化
A.两组初诊、末诊时不同风险程度肺结节直径比较;B.两组初诊、末诊时不同性质肺结节直径比较。
与本组初诊时比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05
表2 两组初诊、末诊时肺结节直径比较
与本组初诊时比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05
表3 两组初诊、末诊时不同风险程度肺结节直径比较
与本组初诊时比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05
表4 两组初诊、末诊时不同性质肺结节直径比较
与本组初诊时比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05
3.肺结节影像疗效评价：两组初诊、末诊时肺结节大小变化情况比较,差异有统计学意义(P<0.05),详见表5。
表5 两组初诊、末诊时肺结节大小变化情况比较[n(%)]
4.初诊、末诊时中医证候积分变化：初诊时,两组各证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05);末诊时,两组各证候积分比较,差异有统计学意义(P<0.05)。与本组初诊时比较,观察组末诊时情绪不宁、胸部满闷、胁肋胀痛、口苦、嗳气腹胀、睡眠障碍、咽部异物感、大便不调、不思饮食证候积分降低,差异有统计学意义(P<0.05);对照组初诊时、末诊时口苦、嗳气腹胀、不思饮食证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05),对照组末诊时情绪不宁、胸部满闷、胁肋胀痛、咽部异物感、大便不调、睡眠障碍证候积分低于初诊时,差异有统计学意义(P<0.05),详见表6、图2。
图2 初、末诊中医证候积分变化
与本组初诊时比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05
表6 两组初诊、末诊时中医证候积分比较(分,
与本组初诊时比较,*P<0.05;与对照组同期比较,#P<0.05
5.中医证候疗效评价：观察组中医证候临床痊愈率为8.4%,总有效率为88.8%,优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),详见表7。
表7 两组中医证候疗效比较[n(%)]
与对照组比较,*P<0.05
讨 论
肺结节在中医可属“肺积”“积聚”范畴。病理变化的发生可由气机运动变化导致——气机不畅可致血凝于肺、痰聚于肺,微小病灶就此产生。气滞、痰饮、瘀血持续作用,即成结节。不同个体气滞、痰饮、瘀血程度各不相同,影像则具有“实性结节”“纯磨玻璃结节”“部分磨玻璃结节”的不同。论治肺结节不可只顾影像学提示“积聚”形成而一味使用化痰散瘀药物,亦不可忽略影像学提示的病灶特征。首都国医名师武维屏教授提出,肝肺失和,肺性被扰,结节易生,治疗结节及阻止结癌转化过程应肝肺同调,调畅气血,安和五脏。花宝金教授基于气机升降理论,提出肝失疏泄、气机郁滞为肺结节形成发展的重要因素。姜良铎教授提出肝郁易发展成三焦郁滞,痰瘀易互结成癥瘕癌瘤生长传变,针对肺结节可以通调三焦为治疗原则,疏利气机,流通气血。史锁芳教授提出肝肺失调,气机失畅是肺结节发病基础,疏肝理气、化痰散结法是肺结节的主要治法。
本团队基于前期研究认为,肺结节病位在肺,与肝脏、脾脏密切相关,治疗应以疏肝理气为本,兼以化痰散结,疾病进行过程中勿忘健脾补肺,据此总结出柴夏散结方。方以柴胡、半夏为君药,皂角刺、夏枯草、枳实、白芍为臣药,白术、茯苓、党参为佐药,甘草为使药。方中柴胡疏肝解郁,“去肠胃中结气”、“推陈致新”(《神农本草经》);半夏“辛温,能于脾中涤痰除垢”(《本草求真》);两味君药合用,共奏升降气机,祛痰散结,平调阴阳之功。枳实辛微寒,“能利气,气下则痰喘止,气行则痰满消”(《本草纲目》);白芍酸甘,“补血,益肝脾真阴,而收摄脾气之散乱,肝气之恣横”(《本草正义》);枳实与芍药相伍取自枳实芍药散之意,行气散结,调和气血。夏枯草散郁结,消肿毒,“破癥,散瘿结气”(《神农本草经》);皂角刺攻坚消积,性锐利,“厉风药中亦推此药为开导前锋”(《本草汇言》)。四药为臣,共行理气散结,调和气血之效。理气散结之余,不忘补脾益气,党参“力能补脾养胃,润肺生津,健运中气”(《本草正义》),茯苓味甘平,“久服安魂养神,不饥延年”(《神农本草经》),白术“乃调和脾土之药也”(《本草崇原》),三药为佐,炙甘草调和诸药。全方疏肝理气,化痰散结,调和气血,临床疗效确切。
本研究结果显示,治疗后观察组所有结节直径较治疗前及较对照组缩小(P<0.05),提示柴夏散结方在干预结节直径进展方面具有优势。本研究中对照组的结节直径出现增大,考虑与部分结节的快速进展相关,而非普遍现象,对此结果应予审慎评估。根据风险程度区分的亚组分析结果提示,观察组治疗后中危结节直径较对照组缩小(P<0.05),而低危结节直径未见明显变化(P>0.05)。根据结节性质区分的亚组分析结果提示,观察组治疗后磨玻璃结节直径较对照组缩小(P <0.05),而实性结节、部分磨玻璃结节直径未见明显变化(P>0.05)。从统计学角度分析,本研究中实性结节、部分磨玻璃结节、低危结节例数较少,易产生统计偏倚,可能是亚组分析中实性结节、部分磨玻璃结节、低危结节直径变化未有统计学差异的原因。从病机分析,肺结节影像学表现的差异与病灶的气滞、痰饮、瘀血程度不同相关。纯磨玻璃结节属于病情轻浅的类型,相较痰饮、瘀血实邪,气滞在磨玻璃结节的形成中占主导地位,病机差异可能导致疗效不同,既往多项临床研究亦支持此种观点。现代医学研究提示,磨玻璃结节病理实质多为局灶性炎症或良性纤维增生,少部分为肺癌,炎症或肺癌均与免疫紊乱密切相关。药理学研究提示柴夏散结方组成药物柴胡、半夏、皂角刺、夏枯草等,具有免疫调节、抗炎抗肿瘤等多重药理作用,为柴夏散结方干预肺结节的疗效提供了理论依据。
本研究治疗后观察组胸部满闷、嗳气腹胀、咽部异物感、胁肋胀痛、口苦、不思饮食、大便不调等证候积分较对照组改善(P <0.05),说明柴夏散结方能显著改善肺结节患者的肝郁气滞相关证候。治疗后观察组情绪不宁、睡眠障碍等证候积分显著改善(P<0.05),说明柴夏散结方对肺结节患者的焦虑相关症状具有显著改善作用。肺结节患者的焦虑情绪较为普遍,可影响患者生活质量,也可导致患者在接受治疗时的依从性降低。情志不畅本就为肺结节形成的重要病因,“忧郁伤肝……所愿不得志,致经络痞涩,积聚成核”(《外科正宗》),亦可成为肺结节所致结果,焦虑情绪与结节本身极易成为不良循环。柴夏散结方从病机出发,疏肝郁、畅气机、调气血,又缓解焦虑相关症状,可达较好的治疗效果。现代药理学亦为柴夏散结方对焦虑相关症状的缓解提供了理论依据。
本研究结果表明,经柴夏散结方治疗,肺结节肝郁气滞证患者的主要症状能得到明显改善,结节直径有所缩小。西医对中低风险肺结节人群仅建议随访、无明确用药,中医药具有“整体观”优势,作为补充治疗方案,中医用药在缓解症状、控制病情方面都有一定的作用。当前中医药干预肺结节的疗效研究多侧重于影像学指标,如结节的直径、体积、密度和数量等,但尚未形成统一的评价标准。仅凭影像学指标难以全面反映患者的治疗获益,症状改善、生活质量等指标也应获得关注,从而为临床实践提供更加全面的参考依据。