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2025年10月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国柏林召开，全球肿瘤领域的前沿研究成果集中亮相。在男性泌尿生殖系统肿瘤板块中，一项由AZ主导的Ⅲ期临床试验CAPItello-281，引发了学术界广泛关注。研究证实，AKT抑制剂卡匹色替（Capivasertib）联合阿比特龙，可显著延长伴有PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的影像学无进展生存期（rPFS），并在高PTEN缺失表达亚组中展现出更大治疗获益。这一结果不仅填补了PTEN缺陷人群精准治疗的证据空白，也从机制层面印证了AR与PI3K/AKT双通路联动阻断的潜力，为前列腺癌治疗策略的升级提供了新方向。
在前列腺癌的分子图谱中，PTEN缺失是最常见的突变之一，其在疾病发展中扮演着至关重要的驱动角色。研究发现，随着肿瘤进展，PTEN缺陷的发生率显著上升，在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中约为25%至40%，而在去势抵抗阶段（mCRPC）则高达60%。作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键调控因子，PTEN一旦功能丧失，将导致细胞增殖失控、凋亡通路受阻，加速肿瘤进展。更重要的是，已有大量证据显示，PTEN缺陷与不良预后紧密相关，且常提示对传统治疗的反应性较差。因此，PTEN不再只是一个分子生物学现象，它已成为影响诊疗策略的“锚点”指标，对临床精准分型与治疗路径选择具有决定性意义。
在前列腺癌的分子发病机制中，雄激素受体（AR）信号轴长期被视为核心靶点，但近年来的研究逐步揭示，AR通路与PI3K/AKT/mTOR通路之间存在复杂的反馈调节和互补性。当AR信号受到抑制后，肿瘤细胞可通过降低AKT磷酸酶PHLPP的表达，上调PI3K/AKT通路活性，从而维持生存信号；反之，PI3K或AKT抑制可触发AR蛋白水平升高及其下游靶基因的增强表达。这种双通路之间的协同交错机制被认为是前列腺癌获得性耐药的重要基础。该机制也为联合抑制策略提供了生物学依据，即通过同时干预AR轴和AKT通路，有望切断肿瘤的逃逸路径，提升治疗持续性与反应深度。理论与机制的双重推动下，AKT抑制剂在PTEN缺陷前列腺癌中的应用逐渐走向临床试验舞台。
在PTEN缺陷所驱动的前列腺癌中，PI3K/AKT通路持续激活成为重要的治疗靶点。Capivasertib（Capi）作为一种口服的小分子AKT抑制剂，能够选择性作用于AKT1-3亚型，进而阻断下游信号的转导，对依赖PI3K/AKT通路生长的肿瘤细胞展现出显著抑制效应。Capi早期已在多项实体瘤研究中显示出良好前景，包括乳腺癌与前列腺癌等。与阿比特龙联用的策略，正是基于AR和AKT通路的互为补偿机制，期望通过“双打击”模式达到更深层次的疾病控制。尽管此前在mCRPC中已有探索，但针对PTEN缺陷的mHSPC人群，临床证据仍属空白。CAPItello-281研究正是在这一背景下发起，试图验证Capi+Abi组合能否为该分子亚型的患者带来延缓疾病进展的新证据。
图1.CAPItello-281研究设计
CAPItello-281研究共纳入1012例确诊为PTEN缺陷的去势敏感性转移性前列腺癌（mHSPC）患者，按照1:1比例随机分组，分别接受Capivasertib（400 mg BID，间歇给药，4天用药3天停药）联合阿比特龙+ADT，或安慰剂联合阿比特龙+ADT治疗。PTEN缺陷的诊断标准为≥90%的活性肿瘤细胞在免疫组化（IHC）中无特异性胞质染色，等同于≤10%的细胞表达PTEN蛋白。
表1.CAPItello-281研究患者基线数据
在研究者评估的主要终点——影像学无进展生存期（rPFS）方面，Capi组中位rPFS为33.2个月，显著优于对照组的25.7个月，延长了7.5个月。两组的HR为0.81（95%CI：0.66–0.98），具有统计学显著差异（P=0.034）。此外，rPFS曲线在治疗第6个月后即开始出现分叉，并在整个随访期间保持稳定分离，提示疗效具有持久性。
图2.研究者评估的rPFS 
在探索性亚组分析中，研究团队进一步基于更高的PTEN缺陷截断值（≥95%）进行了事后分析，结果显示高缺陷表达亚组的治疗获益更为明显，rPFS的HR进一步降低至0.75–0.68，支持PTEN缺陷程度与AKT抑制获益之间存在剂量效应关系。
图3.PTEN截断值≥95%亚组rPFS
安全性方面，Capi组的不良事件类型与该药既往研究中报告相符，未出现新增或异常信号。最常见的≥3级不良事件为皮疹（12.3%）、高血糖（10.3%）及腹泻（6.2%）。因不良事件导致治疗中断的比例在Capi组为18.3%，而对照组为4.8%，两组差异主要与Capi相关AE有关，但整体可控性较好。值得注意的是，并未观察到与免疫抑制、严重感染或新发恶性肿瘤相关的风险升高。
图4.CAPItello-281研究不良事件（≥10%的患者）
总体而言，CAPItello-281研究首次在PTEN缺陷mHSPC人群中证实了AKT通路靶向治疗的有效性，也进一步验证了AR+AKT双通路阻断在临床应用中的可行性与前景，标志着前列腺癌精准治疗从“泛抑制”走向“分子分型”迈出关键一步。
CAPItello-281研究的结果不仅验证了Capi+Abi联合治疗在PTEN缺陷mHSPC患者中的临床获益，也为精准医疗在前列腺癌领域的深入推进提供了坚实的循证基础。在既往治疗路径中，去势联合阿比特龙或多西他赛是标准方案，但面对PTEN缺陷这一高危分子亚型，传统治疗模式往往缺乏精准性和靶点特异性。而本研究通过引入AKT通路抑制剂，实现了与AR通路的“双打击”，为分子分型指导下的组合治疗开创了新范式。
更值得关注的是，研究通过IHC明确界定PTEN缺陷，并进一步在≥95%高缺陷表达亚组中观察到更深层次的rPFS获益，提示未来在临床中可探索更精准的生物标志物分层治疗策略。同时，联合治疗在安全性方面总体可控，为临床医生提供了新的可选路径，特别是在肿瘤负荷高、内脏转移或早期进展风险高的患者人群中，可能具有更高的临床价值。
尽管整体生存数据（OS）尚在随访中，且治疗的长期耐受性仍需观察，但此次研究已经为“机制—分型—靶点”贯通式的前列腺癌治疗路径提供了可借鉴模型。可以预见，未来以PTEN缺陷为代表的分子标志物，将在mHSPC阶段引导治疗决策，推动泌尿肿瘤治疗走向更精细化、个体化的新时代。
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