1,2-氨基醇结构单元是多种天然产物、配体及药物活性化合物中的常见基团。迄今为止，已有超过80种含有1,2-氨基醇基团的化合物被美国食品药品监督管理局（FDA）列为批准药物。因此，这类结构的构建吸引了化学家们的广泛关注。目前已发展的1,2-氨基醇的合成方法包括：烯醇负离子对亚胺的加成，α-氨基酮的氢化，环氧化合物的开环，烯烃的氧氨化反应以及近年来发展的羰基化合物与亚胺的偶联，α-杂甲基自由基的偶联等。然而，在无需额外官能团导向的情况下，通过胺或易得的胺衍生物的C–H键官能团化来合成1,2-氨基醇仍未有报道。最近，美国加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）John F. Hartwig课题组报道了一种铱催化，伯胺衍生物的区域选择性和立体选择性C(sp³)-H硅烷化反应，经氧化后可得到硅杂吡咯烷和1,2-氨基醇。该方法使用磺酰胺作为烷基胺的保护基，使得产物能与卤甲基硅烷发生烷基化反应，并随后实现底物的C(sp³)-H键硅烷化。该反应还能以高区域选择性和立体选择性实现伯、仲C(sp³)-H键的官能团化。此外，当作者使用新型手性含氮配体的铱配合物进行反应时，表现出优异的对映选择性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI：10.1021/jacs.5c05764）（Scheme 1）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以12作为底物对N-烷基化和C-H硅基化反应的保护基以及反应条件进行了考察（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用磺酰基保护的底物反应时，在[Ir(cod)(OMe)]₂ (3 mol%), L1 (6.5 mol%), nbe (1.5 equiv), 在THF中100 ℃反应17小时为选择性C-H硅基化过程的最优条件。
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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 2）。实验结果表明，该硅烷化反应具有广泛的底物适用性，展现出显著的空间位阻效应、官能团耐受性及优异的位点选择性。反应可兼容大位阻的叔烷基底物，高效构建新戊基硅基环化产物（如16a）；在伯、仲C-H键共存时优先官能团化伯位（如16c）。芳基与烷基C-H键竞争中，烷基C(sp³)-H因形成更稳定的六元金属环中间体而被选择性活化（如16d），而苄胺类底物则可通过芳基C-H键构建硅杂四氢异喹啉（如16v-w）。此外，反应可拓展至仲C-H键，实现环丙烷至环戊烷等张力环的稠合双环构建（16h-n），并适用于饱和杂环及非链状胺类底物，高非对映选择性生成反式硅杂吡咯烷（16t-u）。该策略为具有潜在药物活性的螺环与双环结构（如16f-g、16o）的构筑提供了新途径。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在实现了硅杂吡咯烷的合成后，作者系统研究了产物的衍生化（Scheme 2）。通过Tamao-Fleming氧化，可将硅杂吡咯烷高效转化为多种氨基醇17；利用碱性条件可顺利脱除P6保护基，并引入Boc基团得到18-20；针对空间位阻较大的P10保护基，作者开发了酸性与还原两种脱除路径，最终分别获得Boc保护的21与Cbz保护的22。
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接下来，作者发展了C-H硅烷化反应的对映选择性版本（Table 3）。经系统筛选，作者发现苯基噁唑啉配体L4可初步提升选择性。当作者进一步优化芳环取代基与反应温度后，大位阻配体L7和L8在保持高收率的同时，显著提高对映选择性至90:10。此外，基于最优配体L8，作者进行了底物拓展实验（Table 4），实验结果表明环丙胺衍生物在P10保护基作用下可实现优异的对映控制，彰显该策略的普适性与良好的手性诱导能力。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
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为了探究由[Ir(cod)(OMe)]₂和L1催化的C-H键硅烷化反应机理，进行了一系列控制实验（Scheme 3）。作者分别对含有伯C-H键的15c和含有仲C-H键的15s进行了硅烷化反应，以确定C-H键上的取代基如何影响其反应活性。实验结果显示，15c的硅烷化反应在最初的15分钟内就已基本完成，而15s的反应则需要超过4小时才能完成，且最终收率也相对较低。这一结果表明，该反应的决速步骤在很大程度上受到C-H键取代程度的影响。通常情况下，伯C-H键的氧化加成以及从伯烷基络合物发生还原消除形成C-Si键要比仲C-H键的相应步骤更快，这主要是由空间位阻效应造成的。因此，该硅烷化反应的决速步可能是氧化加成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了区分这两种可能性，作者分别测量了非氘代胺15s与氘代胺15s-d₅在硅烷化反应中的动力学同位素效应（Scheme 4）。测得的一级同位素效应为2.4 ± 0.6。这个数值虽小，但仍属于一级同位素效应，这表明不可逆的C-H键断裂或仅部分可逆的C-H键断裂过程是反应的决速步骤。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者通过DFT计算探究了硅烷化反应的立体选择性起源（Scheme 5）。针对非对映选择性反应（Scheme 5A），作者以15s为底物计算发现，生成反式产物（OA-trans）的中间体吉布斯自由能比生成顺式（OA-cis）低6.2 kcal/mol，与实验中单一非对映异构体结果一致，主要归因于gauche相互作用的位阻差异。在对映选择性反应中（Scheme 5B），作者以15h为模型，使用手性配体L8时，主要对映体（OA-major）能量比次要对映体低3.7 kcal/mol，其稳定性源于硅基上三异丙苯基与配体间更优的空间取向，有效缓解了位阻冲突。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
John F. Hartwig课题组开发了一种铱催化，含磺酰基伯胺的C-H键硅烷化反应。该反应底物适用范围广，能够对环状和非环基团的仲C-H键进行官能团化，同时避免了使用LiAlH₄还原，并增强了氢硅烷中间体的化学稳定性。即便是在先前报道条件下无法兼容的还原性官能团存在时，该反应也能平稳进行，并以高区域选择性和立体选择性生成硅杂吡咯烷。所得的硅杂吡咯烷可经后续的Tamao-Fleming氧化反应，高效转化为1,2-氨基醇。通过使用新设计的手性配体，作者还成功实现了伯、仲C-H键的对映选择性硅烷化。机理研究和计算分析表明，C-H键的氧化加成是反应的决速步，并且在某些硅烷化反应中，该步骤也是决定立体选择性的关键。