一、定义
伴其它遗传学异常定义的B-ALL/LBL包括各种存在特定的新的或不常见的遗传驱动因素的B系淋巴母细胞肿瘤。
二、亚型
B-ALL伴DUX4重排；
B-ALL伴MEF2D重排；
B-ALL伴ZNF384重排；
B-ALL伴PAX5alt；
B-ALL伴PAX5 p.P80R；
B-ALL伴NUTM1重排；
B-ALL伴MYC重排。
三、临床特征
其表现出的特征与其它B-ALL类型相似。
四、流行病学
这些病例约占儿童B-ALL/LBL病例的10%-15%，约占成人B-ALL/LBL病例的20%-35%；表4.12详细列出了各个亚型。
五、病因学
与其它类型一样，这些B-ALL/LBL的起始原因尚不明确。某些伴其它遗传学异常定义的B-ALL/LBL提示具有遗传易感性。有报道认为伴有造血转录因子基因PAX5胚系变异的患者具有B-ALL/LBL易感性。
六、发病机制
与其它癌症一样，B-ALL/LBL的发展是由于关键细胞调节途径的累积中断而继发的。特别是参与自我更新、细胞增殖、凋亡、分化或其它信号通路的大多数基因失调。
DUX4在胚胎发育过程中可以激活特定切割转录程序，但是它在成人的组织中通常受到抑制，睾丸组织除外。在小鼠实验模型中，DUX4重排诱导未成熟B细胞中异位DUX4表达并促进白血病发生。DUX4过表达可以通过耗竭或诱导新亚型表达的方式导致ERG功能丧失，这表明DUX4和ERG失调在这类白血病发生中相互作用。
MEF2D可以编码一种转录因子，在B细胞分化的整个过程中均有表达，并参与B细胞的早期发育。由MEF2D融合产生的嵌合蛋白获得MEF2D转录激活结构介导的异常功能，并赋予造血自我更新能力。小鼠移植实验显示MEF2D融合蛋白在小鼠前B细胞中可以激活白血病发生。MEF2D融合蛋白改变了下游基因的转录，导致前B细胞受体成分的上调，从而促进B细胞增殖和生存。
【自习室注：WHO2024版未提供MEF2D重排的核型图，下图来源于赖悦云教授主编的《血液肿瘤细胞遗传学》。】
ZNF384（CIZ）位于12p13.3，编码一种锌指转录因子，对调节细胞外基质基因很重要。ZNF384重排被认为发生在造血干细胞的某些细胞中。ZNF384存在10多个易位伙伴基因，包括EP300、TCF3、CREBBP、SMARCA2、TAF15和ARID1B。ZNF384的编码区作为融合基因的3’部分与伙伴基因融合，这些隐匿性易位在B-ALL和B/髓系混合表型急性白血病中均可观测到，它们具有相同的转录谱，并且这两种白血病在诊断和复发时都表现出谱系的可塑性。
【自习室注：WHO2024版未提供ZNF384重排的核型图，下图来源于赖悦云教授主编的《血液肿瘤细胞遗传学》。】
PAX5编码一种转录因子，调节许多对B细胞正常发育非常重要的信号传导、粘附、迁移、分化和增殖基因。PAX5突变经常出现在TCF3::PBX1亚型、BCR::ABL1亚型以及BCR::ABL1样亚型中，并且可见于少数成熟B细胞淋巴瘤。目前的模型表明PAX5总体上起着肿瘤抑制基因的作用，其突变（包括p.P80R）会降低或消除其正常功能，从而促进B细胞白血病的发生。PAX5alt亚型约占B-ALL病例的7.5%，并且在成人中的基因表达谱、免疫表型和预后均与B-ALL伴PAX5 p.P80R不同。大多数PAX5alt亚型白血病具有各种各样的PAX5改变，包括重排、除p.P80R以外的点突变和基因内扩增。已报道20多个易位伙伴基因，所有这些基因都能产生框内融合蛋白，其中最常见的是PAX5::ETV6融合。PAX5 p.P80R突变损害B淋巴细胞发育，并且在获得第二个PAX5改变时发生B细胞白血病。通过杂合性缺失或获得额外的PAX5突变，几乎所有的病例都存在第二个PAX5等位基因突变。几乎所有的PAX5 p.P80R病例都存在信号通路突变（RAS和JAK/STAT通路基因、FLT3、BRAF和PIK3CA）。
【自习室注：WHO2024版未提供PAX5重排的核型图，下图来源于赖悦云教授主编的《血液肿瘤细胞遗传学》。】
NUTM1的正常功能是通过增加减数分裂后生精细胞中的组蛋白乙酰化从而修饰染色质。NUTM1重排在具有胚系KMT2A变异体的婴儿B-ALL病例中的发生率高达三分之一，并且与良好的预后相关。大部分的NUTM1编码序列在框内与多种不同的转录因子或表观遗传调节因子等伙伴基因的5’部分融合，包括ACIN1、AFF1、ATAD5、BRD9、CFID4、CUX1、IKZF1、RUNX1、SLC12A6和ZNF618。这些融合导致异常的NUTM1过表达，这可能整体上改变染色质的乙酰化，从而对组蛋白乙酰化抑制剂产生敏感性，并可能对NUTM1::BRD9融合病例中的溴结构域抑制剂产生敏感性。
MYC编码一种转录因子，该转录因子可以调节许多基因，这些基因在许多类型细胞的增殖、分化、凋亡和免疫调节中有重要作用。MYC在>70%的人类癌症中过表达或失调，并且正在作为精准治疗的靶点积极进行研究。在B细胞肿瘤中，由于MYC易位到IGH、IGK和IGL位点，所以在伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和浆母细胞淋巴瘤中过表达。IGH::MYC、IGK::MYC和IGL::MYC在儿童和成人B-ALL的检出率分别为0.1%和4.3%。
七、组织病理学
无独特的形态学特征。
免疫表型
DUX4重排
CD371在几乎所有病例中均有表达，并且CD2在大部分病例也有表达。在诱导治疗后的早期通常出现伴CD14表达、CD45和CD33增加和B细胞抗原丢失的单核细胞分化，但也可能在诊断时出现。
ZNF384重排
在诊断时或诱导化疗后的早期可能合并出现单核细胞分化，并且该B-ALL亚型与混合表型急性白血病的区别尚不明确。在更多的数据出现之前，将单核细胞分化＜5%的白血病群体视为B-ALL可能是合理的。参考伴其它遗传学改变定义的系列不明急性白血病。
八、分子病理学诊断
这些亚型是通过基因组测序（DNA或RNA）检测到的遗传学异常和表达谱定义的（参考各个亚型的内容和表格4.13）。许多病例具有额外的突变，但这些不会改变亚型的分类或诊断。不能满足明确B-ALL类型的标准，因为这些类型经常具有相似的突变。
DUX4重排
需要二代测序（RNA和/或DNA）技术来检测DUX4重排，主要是与IGH或ERG发生重排。通过常规细胞遗传学方法检测DUX4重排具有挑战性，因为DUX4具有重复性以及DUX4可以插入到IGH位点。
MEF2D重排
需要RNA测序或者RT-PCR技术来检测各种MEF2D重排，主要是与BCL9或HNRNPUL1发生重排。这些重排在常规的核型分析上时隐匿性的。
ZNF384重排
需要FISH断裂分离探针或二代测序（RNA和/或DNA）技术来检测经典的隐匿性ZNF384易位。
PAX5 p.P80R和PAX5alt
需要二代测序（RNA和/或DNA）技术来检测各种PAX5突变，包括序列突变、基因内扩增和＞20种不同的重排伙伴基因。
B-ALL伴PAX5 p.P80R的定义是获得PAX5（NM_016734.3）错义突变，从而导致PAX5的DNA结合结构域（DBD）内的第80位氨基酸由脯氨酸替换为精氨酸（p.P80R）。检测PAX5 p.P80R需要采用DNA测序的方法。经常可以观测到9p和/或7p的染色体结构重排，以及信号通路基因（见表4.13）的二次突变。PAX5 p.P80R突变表现为互斥性，在其它B-ALL亚型中并无报道。其它PAX5改变，包括基因重排、除p.P80R以外的序列突变或者局部基因内扩增，应被归类为B-ALL/LBL伴PAX5alt，但PAX5::JAK2（费城染色体[Ph]样B-ALL）和PAX5::ZCCHC7除外，它们发生在其它改变定义的疾病分类中。
NUTM1重排
尽管核型分析可以识别15q14处发生异常的部分NUTM1重排，但准确的条带通常很难辨别，因此需要NUTM1断裂分离FISH检测或RNA和/或DNA测序检测。值得注意的是，在SLC12A6::NUTM1融合病例中，NUTM1断裂分离FISH检测是阴性的，这可能是因为倒位片段太小限制了信号的分离。
MYC重排
核型或FISH分析可以检测IGH::MYC、IGK::MYC或IGL::MYC。这类B-ALL/LBL的基因表达谱不同于其它类型的B-ALL/LBL和伯基特淋巴瘤。
九、基本和理想诊断标准
基本标准：
满足B-ALL/LBL的常规标准；
证实一种本节中定义的特异性遗传学改变；
排除其它B-ALL/LBL类型的遗传学突变。
理想标准：
在B-ALL/LBL伴DUX4重排中，DUX4基因表达增加和/或证实CD371表达；
在成人B-ALL/LBL伴MYC重排中，排除弥漫大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2重排。
十、预后和预测
与其它B-ALL/LBL类型一样，遗传学突变可以部分影响预后（见表4.12），但是其它标准例如年龄、白血病计数、CNS状态、对治疗的早期反应以及额外的突变等对预后也有影响。在所列出的亚型中，DUX4重排的B-ALL/LBL预后最好，尽管可测量残留疾病反应较差，但5年无事件生存率在儿童中为95%，在成人中为80%。该亚型中出现TP53突变与预后不良有关。MEF2D重排的预后中等或较差，5年总生存率在儿童中为70%，在成人中为30%。DUX4重排、PAX5 p.P80R和ZNF384重排的某些病例在治疗过程中可能转化为单核细胞谱系。在成人中，MYC重排的B-ALL/LBL预后较差，5年总生存率在成人中＜20%；有人认为伯基特淋巴瘤治疗方案可能会改善预后。在儿童中，MYC重排的B-ALL/LBL通常采用伯基特治疗方案，并且预后比成人好。随着新的治疗方法的应用，以及基于检测微小/可测量残留疾病的治疗方法的改变，预后可能会继续发生改变。
特
别
声
明
（1）本公众号所有内容仅供同行间相互交流学习，请勿做他用。
（2）由于学科发展和作者学识所限，文中某些内容可能存在错误或其它不足之处，欢迎读者批评指正。
（3）有任何需要沟通、交流或合作等方面的事宜，请私信作者，作者会第一时间进行反馈。