最近，印度理工学院Debabrata Maiti课题组，报道了一种硝基苯至吡啶的通用骨架编辑方法。该方法是一种两步一锅反应方法，先在光激发条件下经氮宾中间体将硝基苯插氮扩环成3H-氮杂环庚三烯，然后继续发生两种骨架编辑反应：1）在仿生铁–卟啉光催化下和单线态氧反应，选择性脱去C5位碳，得到2-氨基吡啶产物；2）在碱性条件下发生原位碳脱去反应，得到吡啶产物。相关研究成果于近期在线发表在《德国应用化学》杂志上（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI: 10.1002/anie.202517867。
将氮原子引入芳香体系是现代药物设计的基石，能够精准调控分子性质并增强生物活性（Figure 1a）。这种结构优化通常被称为“氮效应”（nitrogen effect），已被证明能显著影响多种药物的理化性质，包括生物利用度、代谢稳定性以及对生物靶点的选择性结合能力。其中，通过C/N替换将芳烃转化为吡啶结构，可使药物活性提升10至1000倍，同时改善代谢稳定性、减少脱靶效应，并降低氧化代谢风险。吡啶中的氮原子在上述性能提升中发挥着关键作用，其吸电子效应不仅能增强分子的氢键受体能力，还能提高水溶性，同时能保持π–π堆积相互作用所必需的芳香性。此外，吡啶是FDA批准药物中最常见的杂环结构之一，凸显了其在现代治疗药物研发中的核心地位（Figure 1b）。
利用氮宾（nitrene）将氮原子插入C-N键，是构建氮杂环的重要方法。已报道光化学方法，可以将硝基芳烃转化成氮杂䓬或2-氮杂双环[3.2.0]庚烷产物，但尚未有转化成吡啶的案例报道（Figure 1c）。此文作者首次利用单线态氮宾介导的去芳构化氮原子插入转化，实现硝基苯至吡啶的高效骨架编辑（Figure 1f）。该方法先在光激发条件下将硝基苯扩环成3H-氮杂环庚三烯（3H-azepine），然后选择性脱去C5位碳或原位碳，得到2-氨基吡啶或吡啶产物。
(Figure 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
反应设计和可行性研究：作者提出如Figure 1e所示反应设计：硝基苯在光激发下生成氮宾然后转化成3H-氮杂环庚三烯中间体；此中间体可在仿生的铁–卟啉催化下（Figure 1d）和单线态氧发生光反应，然后选择性脱去C5位碳得到2-氨基吡啶，也可在碱性条件下反应脱去原位碳得到吡啶。
基于此反应设计，作者以对硝基苯甲酸甲酯为模板底物，开展反应可行性研究。1）通过筛选膦配体（详见SI中Table S1），得出三甲氧基膦/二乙胺/THF/40W 390 nm蓝光LEDs，是3H-氮杂环庚三烯中间体生成最优反应条件；2）通过筛选光催化剂、铁/钴催化剂、催化剂当量、溶剂等（详见SI中Table S2-S5），得出Erythrosine B/Fe(TPP)Cl/氧气/MeOH/40W 440 nm蓝光LEDs，是2-氨基吡啶生成最优反应条件； 3）吡啶生成最优反应条件则是：三甲氧基膦/N-乙基乙醇胺/THF/40W 390 nm蓝光LEDs+DBU/N-溴己内酰胺/1,4-二氧六环/80℃。
氨基吡啶合成和应用：如Scheme 1所示，在优选反应条件下，多种取代硝基苯和链状或环状伯/仲胺，能以可观收率和选择性转化成对应多取代氨基吡啶产物。反应兼容硝基苯上多种基团，包括酯基、卤素、芳基、杂芳基、苄基、缩醛等基团。此外，应用此方法，能将各种含氨基药物分子直接转化成氨基吡啶衍生物，也能应用于多种含氨基吡啶结构药物分子的模块化合成（Scheme 2）。作者还应用此方法改造了非甾体抗炎药尼美舒利（nimesulide），得到其氨基吡啶类似物102（Scheme 5）。靶点结合研究表明，102相比尼美舒利具有更优的COX-2蛋白结合能力，验证了此方法在药物发现中的应用价值。
(Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(Scheme 5，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
吡啶合成和应用：如Scheme 3所示，在优选反应条件下，多种取代硝基苯包括生物活性分子衍生硝基苯，能以可观收率转化成对应吡啶产物。反应兼容硝基苯上多种基团，包括酯基、酮羰基、芳基、杂芳基、三氟甲基、酰胺等基团。此外，应用此方法，能实现多种含吡啶结构药物分子的直接合成，详见下方Scheme 4。
(Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
机理研究：作者提出如Figure 2a和2b所示吡啶生成可行性机理：硝基苯在光激发下发生系间窜越，生成三线态激发态I*；I*与富电子三甲氧基膦发生选择性脱氧反应，生成关键的单线态氮宾中间体II，随后插入芳环生成一个去芳构化中间体III；III经6π电环开环，形成一个高张力亲电性七元环酮亚胺IV；IV可被N-乙基乙醇胺捕获得到XVII，然后在碱性条件下加热脱去噁唑啉酮XVIII实现原位脱碳，得到吡啶产物；IV也可被亲核试性胺捕获，经V异构化成3H-氮杂环庚三烯中间体VI，进一步转化成氨基吡啶产物。
通过Figure 2d–2i所示EPR谱、紫外可见光谱、自由基捕获等机理研究实验，作者对后续光催化氨基吡啶生成反应提出如下可行性机理：Fe(III)配合物VII在光激发下经配体至金属电荷转移（LMCT）过程，生成Fe(II)配合物VIII；VIII可以和分子氧结合，生成Fe–O₂加合物IX；IX和3H-氮杂环庚三烯VI反应，经瞬态中间体X生成自由基中间体XI；XI经SH₂反应（双分子均裂取代）得到[4+2]环加成产物内过氧化物XII，同时再生Fe(II)催化剂；XII发生开环生成过氧取代的氮杂环庚三烯XIII，随后经6π电环化反应，得到环丙烷稠合二氢吡啶XIV；XIV经环丙烷开环和消除反应，生成Wheland中间体XV；最后，XV在甲醇介导下发生脱甲酰化反应，得到2-氨基吡啶产物和甲酸甲酯。
(Figure 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Debabrata Maiti课题组通过发展出的两步一锅骨架编辑方法，实现硝基苯至吡啶的高效直接转化。该方法反应条件温和，具有良好的底物兼容性、官能团耐受性和区域选择性，有助于类药分子的后期骨架编辑和新药发现。
A General Strategy to Access Pharmaceutically Relevant Pyridines from Nitroarenes
Argha Saha, Avishek Pan, Devika Ghosh, Anirban Pal, Srimanta Guin, Archana Kumari Redhu, Vikram Gota, and Debabrata Maiti*
https://onlinelibrary./doi/10.1002/anie.202517867