生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。

第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（全部文章链接在文末目录）

第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（全部已发，链接在文末目录）
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文章，链接在文末目录）

本文为第三部分，第（三、5、3）篇。这是发表在Cell Stem Cell. 2024 Feb 1;31(2):181-195.e9.

人子宫自然杀伤（uNK）细胞在妊娠早期调节绒毛外滋养层细胞（EVTs）的分化

亮点
· 转录组分析鉴定出在子宫自然杀伤细胞中特异性表达且在滋养外胚层细胞（EVTs）上具有受体的细胞因子
· 滋养层类器官暴露于细胞因子中以模拟 uNK 细胞 – EVT的相互作用
· NK 细胞细胞因子通过促进子宫内膜深层的亚型分化来增强EVT 侵袭性分化
· uNK 细胞细胞因子影响人类胎盘形成过程中的多种重要遗传程序 
摘要 
在人类中，滋养层细胞向子宫黏膜（蜕膜）的平衡侵入对于成功妊娠至关重要。有证据表明，这一过程受子宫自然杀伤（uNK）细胞的调节，但它们如何影响生殖结局尚不清楚。在此，我们利用滋养层类器官和原代组织样本，确定了 uNK 细胞如何影响胎盘形成。通过单细胞转录组学定位滋养层细胞与 uNK 细胞之间的潜在相互作用轴，并在类器官中对这些相互作用进行体外建模，我们发现了一种由 uNK 细胞产生的细胞因子信号，该信号在侵入途径的晚期促进滋养层细胞分化。此外，它还影响调节血流、营养、炎症和适应性免疫反应的转录程序，以及与妊娠期疾病（如子痫前期）相关的基因特征。我们的研究结果揭示了 uNK 细胞与滋养层细胞之间最佳免疫相互作用如何增强生殖成功的机制。 
图形摘要
关键词：人类妊娠，子宫自然杀伤细胞，绒毛外滋养层细胞，胎盘形成，细胞因子，类器官，单细胞 RNA 测序，生殖障碍，KIR-HLA-C 相互作用，子痫前期
引言
胎盘在整个妊娠期间为胎儿提供支持，胎盘发育异常是导致孕产妇和胎儿死亡的主要原因。1 在人类中，滋养层细胞由围绕囊胚的滋养外胚层发育而来，并分化为两个主要谱系。2 细胞滋养层细胞覆盖胎盘绒毛，并形成一层覆盖的合体组织，介导与母体血液之间的营养和气体交换，而绒毛外滋养层细胞（EVTs）则侵入母体蜕膜基质，分化为间质 EVTs（iEVTs），最终融合形成胎盘床巨细胞（GCs）。iEVTs 向母体螺旋动脉迁移，并与进入动脉内部的血管内 EVTs 相结合，重塑动脉使其成为高导管血管，从而为发育中的胎儿提供充足的血液供应。3 此过程中的缺陷会导致进入绒毛间隙的血流紊乱，损害胎盘绒毛树，从而导致胎儿生长受限。4 异常的胎盘植入是包括子痫前期、死产和反复流产在内的其他常见妊娠疾病的潜在原因。5,6
由于在人类妊娠早期阶段进行实验以研究侵袭滋养层细胞（EVT）与蜕膜细胞相互作用存在诸多挑战，因此一直以来很难研究正常和异常胎盘形成过程中的详细机制。我们开发了一种滋养层类器官系统，其中合胞体滋养层细胞可分化为滋养层侵袭细胞（EVT），这使我们能够解决这个问题。7 第一孕期子宫切除标本的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学表明，我们的类器官模型可靠地再现了体内 EVT 状态。8 当 EVTs 侵入蜕膜时，它们会遇到母体免疫细胞。长期以来，人们认为蜕膜白细胞在子痫前期的发病机制中起作用，因为通过流行病学、遗传学和功能研究证明了其具有记忆和特异性的免疫学特征。6 EVTs 主要会与子宫自然杀伤（uNK）细胞相互作用，这些细胞在空间和时间上与胎盘形成相关。9,10,1
在动物模型中的研究已证实子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）和侵袭性滋养层细胞（EVTs）在建立母胎界面方面的作用。12,13,14,15,16,17 在啮齿动物中，uNK 细胞影响动脉重塑和滋养层细胞侵袭，15,18 而人类的研究也表明其具有类似的作用。9,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28 此外，先前对正常和异常妊娠的人类组织学和遗传学研究也提供了更多证据，表明 uNK 细胞和滋养层细胞会影响生殖结局。5,29,30,31,32,33,34 在子痫前期和胎儿生长受限的情况下，通过早期妊娠妇女的多普勒超声检查可检测到子宫螺旋动脉中 EVTs 对滋养层细胞转化的缺陷。35,36,37 在此，我们利用滋养层细胞类器官来研究 uNK 细胞如何与 EVTs 相互作用，并影响妊娠早期的胎盘形成。
在人类中，子宫自然杀伤细胞表达杀伤免疫球蛋白样受体（KIR），这些受体可与滋养细胞所表达的人类白细胞抗原（HLA）-C 配体结合。所有 HLA-C 等位基因均可根据α1 域的二态性分为 C1 或 C2 组，这意味着滋养细胞可表达 C1 和/或 C2 表位。高度多态性的 KIR 家族包括能识别滋养细胞上 C2 表位的激活型 KIR2DS1 受体和抑制型 KIR2DL1 受体。因此，每次妊娠都具有不同的母体 KIR 和胎儿 HLA-C 基因组合特征，这导致子宫自然杀伤细胞在遇到滋养细胞时产生不同的反应。实际上，所有人都有 KIR2DL1 受体，但只有约 45%的欧洲人有 KIR2DS1 受体。遗传学研究表明，缺乏 KIR2DS1 的母亲，若胎儿为 C2+HLA-C，患先兆子痫的风险增加；而拥有 KIR2DS1 且胎儿为 C2+HLA-C 的母亲则受到保护；这种组合还与婴儿出生体重较大有关。实验表明，用其 C2+HLA-C 配体激活 KIR2DS1 可刺激 uNK 细胞分泌 CSF2（粒细胞 – 巨噬细胞集落刺激因子），这会影响体外滋养层细胞的迁移，42 这说明了 uNK 细胞细胞因子在胎盘形成过程中的功能相关性。
在这项研究中，我们利用滋养层类器官来探究自然杀伤细胞（uNK 细胞）分泌的细胞因子如何影响绒毛外滋养层细胞（EVT）的行为。首先，通过体外模拟 KIR-HLA 组合（母体 KIR2DS1/胎儿 C2+HLA-C）对子痫前期具有保护作用的模型以及对母胎界面进行体内单细胞 RNA 测序分析，我们确定了一组仅由 uNK 细胞产生的细胞因子组合。然后，利用滋养层类器官研究这些细胞因子对 EVT 的功能影响，并与原代组织样本进行比较。这种简化的方法通过专注于特定的 uNK 细胞来源的细胞因子，克服了在体外共培养早期妊娠原代 uNK 细胞与 EVT 时所面临的巨大遗传和实验困难。我们的研究结果表明，uNK 细胞的细胞因子能够促进 EVT 的分化，并调节早期妊娠期间其他重要的多样化过程。
（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群
（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱
（三、241）超越 FOXP3 定义人类调节性 T 细胞：将表型与功能相结合的必要性
（三、117）妊娠期调节性 T 细胞：并非全部与FoxP3有关
（38、4）（中）褪黑素通过 p38 、PI3K-Akt 通路改善铅损、PCOS卵巢功能，激活 Foxo3a 调节POI自噬
（三、254）重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病调节因子的作用
（三、164）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用
（三、251）超越免疫平衡：蜕膜调节性 T 细胞在不明原因复发性自然流产中的关键作用
（三、149）调节性T细胞在妊娠期高血压疾病中的作用及其治疗潜力综述
（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用
（三、113、1）妊娠期母体调节性T细胞的起源和抗原特异性探讨
（三、132）胎儿 T 细胞耐受性和免疫调节的机制
（三、164）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用
结果 
识别介导子宫自然杀伤细胞（uNK）与绒毛外滋养层细胞（EVTs）相互作用的细胞因子-受体对 
外周血中的自然杀伤细胞通过杀伤靶细胞或分泌细胞因子/趋化因子发挥作用。44 相比之下，子宫自然杀伤细胞的细胞毒性较弱，但确实会产生可能影响滋养层细胞行为的细胞因子。9 我们之前使用单细胞 RNA 测序和质谱流式细胞术定义了三种子宫自然杀伤细胞亚群，即 uNK1、uNK2 和 uNK3。45,46 在这三个亚群中，uNK1 和部分 uNK2 细胞表达不同的激活或抑制性 KIR，这些 KIR 可与滋养层细胞表达的 C1+ 和 C2+HLA-C 组结合。45,46（图 1A）激活 KIR 的刺激会增加子宫自然杀伤细胞的细胞因子分泌，而激活 KIR 对预防子痫前期具有保护作用。42 为了进一步验证这一点，我们改进了之前的实验，并通过共培养来自携带 KIR2DS1 基因的女性（n = 3 供体；表 S1）的子宫自然杀伤细胞与转染了 C1+ 或 C2+HLA-C 等位基因的 HLA 缺失细胞系 721.221（221）来模拟 KIR-HLA 相互作用。使用 C1+ 或 C2+221 细胞刺激后，通过流式细胞术将 uNK 细胞分离为以下三个亚群：激活型 KIR2DS1 单阳性（sp）、抑制型 KIR2DL1 单阳性（sp）以及 KIR2DS1/KIR2DL1 双阳性（dp）（图 1B）。通过 RNA 测序对每个亚群进行转录谱分析，发现来自同一供体的 KIR2DS1sp uNK 细胞（C2+HLA-C 的保护性激活型 KIR）对 C2+HLA-C 的反应与 KIR2DL1sp 和 KIR2DS1/L1dp 细胞明显不同（图 S1A-S1C）。在 KIR2DS1sp uNK 细胞中特异性上调的基因尤其富含诸如 XCL1 和 CSF2 等细胞因子（图 1C 和 S1D；表 S2）。
图 1 识别出在细胞滋养层细胞上具有受体的 uNK 细胞特异性细胞因子
为了验证细胞因子是否由子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）在体内释放，我们利用先前的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，检测了母胎界面不同细胞类型中 74 种常见细胞因子/趋化因子的表达（图 S1E）。结果发现，与其它蜕膜细胞类型相比，有四种细胞因子仅由 uNK 细胞表达：XCL1、CSF2、CSF1 和 CCL5（图 1D）。其中，XCL1 和 CSF2 在 KIR2DS1sp uNK 细胞与 C2+HLA-C 相互作用后上调，这一点通过细胞内荧光激活细胞分选（FACS）得到证实（n = 6 供体）（图 1E 和 S1F）。尽管另外两种细胞因子 CSF1 和 CCL5 在 KIR-HLA 相互作用后没有变化（图 S1G），但它们是 uNK 细胞的主要产物 45,47,48,49（图 1D）。通过 uNK 细胞亚群的细胞内 FACS 进一步证实了这四种细胞因子的蛋白表达（图 1F 和 S1H）。在我们先前对母胎界面的 scRNA-seq 和空间转录组学分析中，CSF1、CCL5 和 XCL1 被预测会与滋养层细胞（EVTs）相互作用（CSF2 的 mRNA 水平在体内 scRNA-seq 数据中较低）。8,45 这些相互作用还因 EVTs 中存在所有四种细胞因子的同源受体而得到进一步加强，这一点已通过体内 EVTs 的免疫组织化学分析50,51,52,53、我们的单细胞 RNA 测序数据45（图 S1I）以及原代滋养细胞的流式细胞术（图 1G）得到证实。因此，我们确定了四种细胞因子——CSF1、CSF2、XCL1 和 CCL5，它们由 uNK 细胞特异性产生，而其受体则由 EVTs 表达。
利用滋养层类器官模拟 uNK 细胞与 EVTs 之间的相互作用 
为了确定这种 uNK 细胞细胞因子混合物对 EVT 行为的影响，我们使用了我们的滋养层类器官系统。7 我们通过流式细胞术确认了在分化为 EVTs 的类器官上存在这些细胞因子的相应受体（图 2A），证明了利用类器官模拟 uNK 细胞与 EVTs 之间相互作用的可行性。为了模拟体内蜕膜微环境，我们在 EVT 分化培养基（EVTM）中诱导滋养层细胞分化为 EVTs 的过程中，将类器官暴露于 uNK 细胞细胞因子混合物中（图 2B；表 S3）。作为对照，也将 uNK 细胞细胞因子添加到在滋养层类器官培养基（TOM）中培养而未进行任何 EVT 分化的类器官中（图 2B；表 S3）。我们注意到，在用这些细胞因子培养的一些分化类器官中，似乎有更多细胞从类器官侵入 Matrigel 滴中（图 2C）。因此，我们通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检查了定义不同滋养层亚群的基因的表达（图 2D；表 S4）。绒毛细胞滋养层（VCT）特征基因的表达减少，包括 EPCAM、ITGA6 和 MKI67（侵袭过程开始后，细胞外滋养层细胞不再增殖），而细胞外滋养层细胞的明确标志物 HLA-G 表达上调，这证实了细胞向细胞外滋养层细胞的分化。54,55,56,57 ITGA2 存在于细胞外细胞滋养层细胞柱（CCC）中的一个生态位内细胞中，58 并且在添加细胞因子 96 小时后其表达增加，这表明 uNK 细胞细胞因子混合物可增强细胞外滋养层细胞的分化。
图 2 利用滋养层类器官模拟 uNK 细胞与 EVTs 之间的相互作用
来自 uNK 细胞的细胞因子可促进滋养外胚层细胞分化 
为了进一步探究 uNK 细胞细胞因子对滋养外胚层细胞（EVTs）诱导产生的细胞和分子变化，我们对在不同时间点经细胞因子处理和未经处理的类器官进行了单细胞 RNA 测序（图 2B；表 S1）。在对来自不同供体的类器官进行整合，并经过严格的质量控制（图 S2A – S2F）后，我们从对照组和细胞因子处理组的类器官中获得了 67,996 个细胞，根据经典标记基因，这些细胞涵盖了三种主要的滋养细胞群：绒毛滋养细胞（VCT）、合体滋养细胞（SCT）和滋养外胚层细胞（EVTs）（图 3A）。滋养外胚层细胞进一步根据其已知标记基因表达逐渐增加的情况被细分为三个早期、两个中期和三个晚期亚型（图 S2G）。VCT 和 SCT 在 TOM 和 EVTM 中均有检测到，而如预期的那样，滋养外胚层细胞仅存在于后者中（图 3A）。为了描绘滋养外胚层细胞分化的进程，我们接下来使用 scTour 中的转录组向量场进行了轨迹分析。59这概括了已知的从绒毛滋养层细胞（VCT）向合体滋养层细胞（SCT）或侵袭性滋养层细胞（EVTs）双向分化途径，其中侵袭性滋养层细胞会从早期、中期到晚期不断进展（图 3A）。在较晚的时间点，细胞因子处理的类器官中晚期侵袭性滋养层细胞亚型的比例有增加的趋势（图 3B 和 S2H）。例如，在两个供体的细胞因子处理的类器官中，EVT_late_3 主要在 96 小时被检测到（图 3B 和 S2F）。这通过差异丰度分析得到了进一步证实，该分析表明，晚期侵袭性滋养层细胞亚型，尤其是 EVT_late_3，在细胞因子处理的细胞中显著富集（图 3C）。
图 3 来自子宫自然杀伤细胞的细胞因子促进滋养细胞侵袭分化
鉴于在有无细胞因子处理的类器官中均检测到多种细胞亚型，我们接下来探究它们如何反映体内滋养层细胞的状态。为解决这一问题，我们将体外细胞类型与通过单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）从人类着床部位分析得出的原代滋养层细胞进行了比对。8 这揭示了所有三种滋养层细胞群体的体外与体内对应关系（图 3D）；因此，来自类器官的 VCT 和 SCT 与其体内对应物相匹配。对于类器官中的 EVT 亚型，早期的亚型主要对应于 EVT 前体细胞（VCT_CCC），8 而中期的亚型则跨越了从这些 EVT 前体细胞到位于细胞柱远端的 EVTs（EVT_2），8 再到子宫内膜深处的 iEVT 的多种体内状态（图 3D）。晚期的 EVTs 大多被归类为 iEVT，特别是 EVT_late_3，其中还包括一些预测为 GCs 的细胞，并表达体内 GCs 的特征基因（图 3D 和 S2G）。这些 GCs 在子宫内膜深处形成，是 EVT 分化途径的终点。60 与之前一样，即使经过细胞因子处理，类器官中也未观察到血管内 EVTs（图 3D）。这些体外与体内比较结果在与母胎界面的另一体内单细胞 RNA 测序数据集对齐时具有可重复性（图 S3），并且与我们最近对不含细胞因子的原代滋养层类器官的基准测试结果一致。8 为了了解暴露于 uNK 细胞细胞因子对 EVTs 分化的影响，我们对体内和体外的 EVTs 进行了无监督的伪时间排序。观察到了相同的轨迹；在原代组织中，EVT 前体细胞逐渐分化为 GCs，如先前所示，8 而在类器官中，早期 EVTs 逐渐分化为晚期 EVTs（图 3E 和 S4A）。总之，用 uNK 细胞来源的细胞因子培养的类器官重现了体内观察到的 EVT 分化途径，导致晚期 EVTs 的比例增加，尤其是与体内 iEVT 相似的 EVT_late_3（图 3C – 3E）。
uNK 细胞来源的细胞因子通过调节多种基因程序影响滋养外胚层细胞（EVT）的行为 
uNK 细胞遍布蜕膜，主要在离开绒毛毛细血管丛（CCC）并浸润子宫后与侵入性滋养外胚层细胞（iEVT）相互作用（图 1A）。由于 EVT_late_3 是细胞因子处理后特别富集的群体，我们专注于这一亚型以确定细胞因子暴露后 EVTs 发生的分子变化。我们使用了体内单核 RNA 测序（snRNA-seq）8（图 3F）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）45（图 S4B）数据集，还将类器官的变化与体内位于 CCC 近端靠近绒毛的 EVTs（较少受到 uNK 细胞细胞因子的影响）和蜕膜中的 iEVT（完全受到 uNK 细胞细胞因子的影响）之间的变化进行了比较。我们发现，在细胞因子暴露后，两种类器官和原代滋养细胞中分别有 44 个基因上调和 31 个基因下调（图 3F、S4B 和 S4C），且在 EVT 分化途径中体外和体内的时间变化模式一致（图 3G 和 S4A）。细胞因子下调的基因在细胞周期控制方面富集，这与 iEVT 的非增殖特性一致（图 4A 和 S4D）。暴露于 uNK 细胞细胞因子后在侵袭性滋养细胞（EVTs）中上调的基因参与了多种不同的生物学过程（图 S4D）。与支持 EVT 分化增强的形态和细胞变化一致，参与上皮 – 间质转化（MCAM、TGFBR2、HEG1 和 VGLL3）、61,62,63,64 细胞侵袭（ADGRE5、MMP11、TIMP3 和 S100P）、65,66,67 以及融合（CD9 和 ADAM12）68,69,70 的基因受到 uNK 细胞细胞因子的上调（图 4A 和 S4D）。此外，一组细胞因子受体亚基（IL2RB、CSF2RB、IL6ST、EBI3 和 IL1R2）与其主要由蜕膜巨噬细胞和 uNK 细胞表达的配体一起受到细胞因子的正向调节（图 4A、S4D 和 S4E）。其中，白细胞介素（IL）1 受体 IL1R2 作为由蜕膜巨噬细胞大量产生的 IL1B 的诱饵受体（图 S4E），表明了一种抑制胎盘床局部炎症的机制。71 我们还检测到参与胎盘获取营养和调节血流的基因（MAOA、PRG2、PAPPA 和 PAPPA2）（图 4A）。PAPPA 和 PAPPA2 与 ADAM12 一起可裂解胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白（IGFBPs），从而调节 IGF 的可用性。72,73,74 为了验证这一点，我们收集了不同处理条件下的类器官上清液，发现 IGFBP1-3 的水平确实因细胞因子而降低（图 S4F）。MAOA 编码一种降解血清素的酶，血清素具有血管活性。75 定量 ELISA 确认类器官分泌血清素，但我们发现细胞因子处理的类器官中血清素水平没有显著降低，这可能是由于 EVTs 引起的变化被类器官中存在的其他滋养层细胞群分泌的血清素所掩盖（图 S4G）。
图 4 uNK 细胞衍生的细胞因子通过调节多种基因程序影响滋养细胞侵袭行为
在包括子痫前期在内的妊娠疾病中，滋养外胚层细胞（EVT）的分化存在缺陷。因此，我们研究了促进 EVT 分化的基因特征在子痫前期胎盘中是否失调。我们重新分析了从正常妊娠和子痫前期妊娠胎盘中收集的公共单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据。在沿着 EVT 侵袭途径上调且受子宫自然杀伤细胞（uNK）细胞因子影响的基因中，与对照组相比，子痫前期 EVT 中有显著数量（19 个中有 11 个，p 值 < 0.001）的基因表达水平降低（Benjamini 和 Hochberg [BH] 校正 p 值 < 0.05；图 4A）。这表明这些基因的失调有助于子痫前期的发病机制。
为了进一步确定可能的上游转录因子（TFs），这些因子调控滋养层细胞对子宫自然杀伤细胞细胞因子的反应，我们进行了相关搜索并确定了 5 种（GCM1、CEBPB、DRAP1、KLF6 和 ETS1）。这些转录因子的靶基因（例如 MCAM、MAOA、ADAM12、PAPPA 和 IL1R2）在受子宫自然杀伤细胞细胞因子显著影响的基因中富集，并且在体外和体内沿着滋养层细胞侵袭途径均表现出一致的上调（图 S5）。其中一些转录因子已被证实与滋养层细胞的发育和分化有关。77,78,79,80,81,82,83,84 例如，GCM1 抑制小鼠和人类胎盘滋养层细胞的干性和增殖，并促进其分化。78,79,80 与此一致的是，在暴露于子宫自然杀伤细胞细胞因子后，绒毛外滋养层细胞（VCT）和增殖中的侵袭性滋养层细胞（EVT）中 GCM1 的表达增加，这可能降低干性和增殖，从而促进 EVT 的分化（图 S5B）。
uNK 细胞细胞因子诱导的分子变化在原发组织和类器官中得以重现 
为了验证在体内 EVT 分化途径中受 uNK 细胞细胞因子影响的基因谱，我们对妊娠早期着床部位的连续切片进行了免疫组织化学染色（图 4B；表 S5）。这些切片涵盖了整个基蜕膜，从锚定绒毛、围绕螺旋动脉的 iEVT 到靠近蜕膜-肌层交界处的胎盘床 GCs（图 4B）。PAPPA2、PRG2、MAOA、MCAM 和 IL1R2 在锚定绒毛的 CCC 中缺失或仅弱表达，但在 iEVT 中表达（图 4B），这与单细胞 RNA 测序的结果一致（图 4A）。MCAM 的表达十分显著，在 CCC 中无染色，但在与蜕膜交界的合胞体滋养层壳的远端端部有强阳性染色，而 PAPPA2、PRG2 和 MAOA 的表达首先出现在蜕膜深处的 iEVT 中（图 4B）。GCs，即 EVT 分化的终点，对所有测试的蛋白质均呈阳性染色（图 4B）。ADAM12、IL1R2、PAPPA2 和 MCAM 也在血管内滋养层细胞中表达，滋养层栓塞中散布着 PRG2 和 MAOA 阳性细胞（图 S6A）。 
为了确认所观察到的变化确实是由 uNK 细胞衍生的细胞因子诱导的，我们在有和没有细胞因子处理的类器官中进行了 RT-PCR，以检测代表不同生物学过程的基因表达差异（表 S4）。与我们的单细胞 RNA 测序数据一致，所有分析的基因在 EVT 分化的早期阶段表达均被诱导，并且在细胞因子处理后进一步增加（上调基因）或减少（下调基因）（图 5A）。接下来，我们试图验证这些变化是否发生在从类器官结构中迁移出来的侵袭性 EVT 中。为此，我们专门分离了仅迁移的 EVT，并获得了缺乏 VCT 标志物 EPCAM 和 SCT 标志物 ERVW1 的 HLA-G 富集群体（图 S6B）。通过 RT-PCR 对这些纯化的 EVT 进行定量分析，证实了 uNK 细胞细胞因子诱导的转录变化在更分化的 EVT 中得到富集（图 5B）。为了在蛋白质水平上验证这些发现，我们采用免疫荧光法对两个具有代表性的上调基因——单胺氧化酶 A（MAOA）和黑色素细胞黏附分子（MCAM）进行了定量分析（表 S5）。在细胞因子存在的情况下，迁移中的侵袭性滋养细胞（EVTs）中这两种基因的免疫染色水平均有所增加（图 S6C 和图 5C）。
图 5 uNK 细胞细胞因子诱导的分子变化在类器官中得以重现
我们的研究结果揭示了在滋养外胚层细胞（EVTs）中检测到的通路的重要性（图 6）。实际上，我们发现由自然杀伤细胞（uNK 细胞）细胞因子在滋养外胚层细胞中上调的许多基因在子痫前期中失调，并且与妊娠期其他疾病的发病风险增加有关（图 4A；表 S6）。
图 6 uNK 细胞与 EVTs 之间相互作用的示意图

讨论 

先前的组织病理学研究以及子宫动脉的多普勒超声检查表明，包括子痫前期在内的主要妊娠并发症的主要发病机制在于胎盘形成缺陷以及滋养层细胞侵袭血管的能力受损。5,29,30,31,32 由于妊娠早期母胎界面难以触及，且获取样本存在伦理和操作上的问题，其潜在机制仍知之甚少。在此，我们利用了分化为侵袭性滋养层细胞的滋养层类器官，我们已证明其能重现体内侵袭性滋养层细胞的多种细胞状态。8 这些类器官为研究妊娠早期母体蜕膜细胞与胎儿侵袭性滋养层细胞之间的相互作用如何影响生殖结局提供了新的模型。尽管在人类妊娠早期，自然杀伤细胞会在胎盘形成部位聚集，但由于将原代自然杀伤细胞与滋养层类器官共培养存在技术限制，目前还无法在体外模拟这一过程。因此，我们在此采取的还原论方法是专注于介导子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）与滋养层外胚层细胞（EVTs）之间相互作用的细胞因子 – 受体对，这些细胞因子（XCL1、CSF2、CSF1 和 CCL5）由 uNK 细胞特异性产生，而其受体则由 EVTs 表达。尽管在单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据中（图 1D），uNK 细胞中 CSF2 的表达水平较低，但其在蛋白质水平上的检测表明，它可能预先合成并储存在颗粒中（如嗜酸性粒细胞中所见），以解释其在 KIR 激活后的快速分泌。85,86 根据我们的 scRNA-seq 数据，XCL1 和 CCL5 也由一些 T 细胞表达。然而，在妊娠早期，这些细胞数量很少，在胎盘植入部位也很稀少。87 因此，uNK 细胞将是这些细胞因子的主要来源。

我们让分化为绒毛外滋养细胞（EVTs）的滋养层类器官接触这种由子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）细胞因子组成的混合物，并通过比较类器官和原代组织中滋养层细胞分化的单细胞转录组数据来分析其对发育中的胎盘的影响。我们发现，uNK 细胞细胞因子通过增加更分化 EVTs 的丰度以及调节上皮间质转化、细胞侵袭和细胞融合相关基因通路来促进 EVT 分化。在我们之前对滋养层类器官的基准测试中，未发现合体滋养细胞（GCs）。相比之下，添加 uNK 细胞细胞因子后，体内和体外细胞类型的转录组一致性以及 GC 特征基因的表达表明，uNK 细胞细胞因子可能促使晚期 EVTs 向早期 GCs 转化。我们的发现与啮齿动物不同，在啮齿动物中，uNK 细胞似乎限制滋养层细胞侵袭，这可能是因为在这些物种中，uNK 细胞在直接重塑子宫动脉方面起着主导作用。此前针对人类的研究结果也存在分歧 19,20,21,22,23,24,25,26,27,28 ，这可能是因为在所采用的侵袭性检测中，滋养层细胞的身份和纯度常常存疑。此外，许多研究缺乏有关母体 KIR 和滋养层 HLA-C 基因型的信息，尽管这可能会影响结果。我们利用三维滋养层类器官的研究结果，结合单细胞分辨率的转录组分析，为 uNK 细胞细胞因子在 EVT 分化中的积极作用提供了有力证据，尤其是在某些激活型 KIR 和 C2+HLA-C 组合的情况下。

除了促进分化外，从细胞因子暴露后类器官转录程序的改变中还发现了 uNK 细胞细胞因子影响滋养层外胚层细胞行为的其他有趣且出乎意料的作用。这些特征与体内滋养层外胚层细胞分化途径中所见的特征相似，在原代组织样本和类器官中通过 mRNA 和蛋白质水平得到了验证，表明它们在体外和体内具有相似的作用。例如，细胞因子/趋化因子受体的一组亚基在细胞因子暴露后富集。其中，IL1R2 可与由蜕膜巨噬细胞产生的 IL1B 结合但不产生信号，71,88,89,90 确保所有炎症性 IL1B 在胎盘着床部位被清除。另一种细胞因子受体 IL2RB 可能以可溶形式存在，能够与任何存在的 IL2 相互作用，以避免蜕膜中 T 细胞的活化。91 这也可以通过 VGLL3 的上调来预防，VGLL3 作为一种转录调节因子驱动 PDL1/2 的表达，92 这是另一种有助于蜕膜 T 细胞耐受的机制。38因此，这些发现进一步证实了我们之前的研究结果，即子宫自然杀伤细胞在胎盘形成期间对抑制先天性或适应性免疫反应具有重要作用。45 子宫自然杀伤细胞细胞因子的另一个潜在作用可能是增加血流和营养物质的获取，以确保胎儿的最佳生长和发育。我们提出了一种机制，即子宫自然杀伤细胞细胞因子可增加 ADAM12、PAPPA 和 PAPPA2 的表达，这些因子能够切割胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs），从而增加胰岛素样生长因子（IGFs）的可用性。72,73,74 在六种胰岛素样生长因子结合蛋白中，只有 IGFBP1-3 在用细胞因子处理的类器官中显示出显著的浓度下降，这可能反映了它们在胎儿生长障碍发病机制中的已知作用。93 胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子结合蛋白在胎盘和胎儿生长、94,95,96,97,98,99,100 滋养层细胞发育、分化、迁移和侵袭中都发挥着重要作用。101,102,103,104,105 营养物质的输送也可能受到影响，这从单胺氧化酶 A（MAOA）表达增加中可以看出，MAOA 会降解滋养层细胞衍生的血清素，从而可能改变子宫血流。75对此的进一步证据来自 PRG2 与 PAPPA/PAPPA2 形成的上调复合物，该复合物与 PRG2/血管紧张素原复合物竞争，从而释放血管紧张素原，使其参与肾素 – 血管紧张素系统，为胎盘输送母体血液。除了对 EVTs 的影响外，还有一些证据表明，uNK 细胞可以独立于 EVTs 直接重塑螺旋动脉。107,108,109,110 进一步的研究可以关注 EVT 和 uNK 细胞衍生因子如何调节非 EVTs 侵入动脉的血管张力，从而影响胎盘的血液流动。

此前为了解妊娠期疾病发病机制所做的努力已识别出多种候选基因和血清生物标志物。我们的研究还揭示了子宫自然杀伤细胞（uNK）细胞因子对胎盘形成的影响与包括子痫前期、胎儿生长受限和胎盘植入综合征在内的多种疾病之间的关联。首先，激活型KIR2DS1与C2+HLA-C配体结合后，两种uNK细胞因子（CSF2和XCL1）的分泌量增加；母亲携带KIR2DS1且胎儿携带C2+HLA-C的这种基因组合可预防子痫前期，并与婴儿出生体重较大有关。其次，我们发现受uNK细胞因子影响而发生改变的大量基因特征在子痫前期中也出现失调，并且在多项研究中被报道与这些疾病相关（表S6）。 

因此，将滋养层类器官与uNK细胞因子相结合，为如何利用该模型系统研究不同蜕膜细胞类型如何调节成功的人类胎盘发育所需的绒毛外滋养层细胞（EVT）功能提供了范例。我们的研究还强调了当下探究我们所识别的基因所调控的潜在机制的重要性，这些机制会导致人类不同的生殖结果，并且有可能在临床上得到转化应用。

研究局限性 

我们展示了子宫自然杀伤细胞（uNK 细胞）特异性产生的四种细胞因子如何影响滋养外胚层细胞（EVT）的行为。这些细胞因子是基于单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据确定的，可能会遗漏一些在蛋白质水平大量产生的细胞因子。未来应用单细胞蛋白质组学检测方法将有助于补充我们目前的研究。在此，我们研究了这四种细胞因子作为混合物对 uNK 细胞在胎盘形成中作用的影响。未来还需要进一步的工作来剖析单个细胞因子的作用。我们目前的研究模型基于母体 KIR 与胎儿 HLA-C 之间的相互作用，鉴于它们与妊娠结局的遗传关联。还需要进一步努力来研究 uNK 细胞与 EVT 之间的其他重要相互作用，例如 uNK 细胞上的 CD94/NKG2A 与 EVT 上的 HLA-E 之间的相互作用，这可能会影响 NK 细胞的教育和妊娠成功。13 我们对类器官的 scRNA-seq 分析以及体内染色表明，细胞因子处理后存在早期妊娠囊（GC）。然而，由于没有仅在妊娠囊中表达的基因来明确地从形态学上识别它们，因此缺乏确凿的证据。尽管我们的分析揭示了 uNK 细胞细胞因子对滋养细胞的影响与妊娠并发症之间存在关联，但由于无法从孕早期样本中确定妊娠结局，而此时正是原发性缺陷出现的时候，因此不可避免地无法直接将其与诸如先兆子痫等病症的原发性发病机制建立联系。

参考文献（略）。

下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，（三、5、4）子宫内的组织驻留自然杀伤细胞由常规自然杀伤细胞衍生而来，其受到孕酮的调节

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专辑总目录（已发文章链接，如下）
序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列

为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
5、揭示妊娠的免疫遗传学：亲本HLA-C同种异型预测单整倍体胚胎移植后的妊娠丢失

UNRAVELLING THE IMMUNOGENETICS OF PREGNANCY: PARENTAL HLA-C ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.

6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成

10、Immunologic and rheumatologic causes and treatment of recurrent pregnancy loss: what is the evidence?反复性流产的免疫学与风湿病学原因及治疗：有哪些证据？
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）
（二、3）子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角（链接）
（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）
（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（链接）
（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论（链接）
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战（链接）
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（链接）
（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响（链接）
（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人原代子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程（链接）
（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响（链接）
（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性（链接）
（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响（链接）
（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗（链接）
（二、16）内分泌干扰物与子宫内膜异位症（链接）
（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系（链接）
（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用（链接）
（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点（链接）
（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（链接）

（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（链接）

（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用（链接）

（二、23、1）胎盘：一个具有新功能的古老器官（链接）
（二、23、2）人类胚胎植入（链接）
（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（链接）

（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（链接）

（二、25）转化生长因子β超家族信号与子宫蜕膜化（链接）
（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（链接）

（二、27）TGF-β在妊娠和妊娠并发症中的作用（链接）

（二、28、1）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（链接）

（二、28、2）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中的代谢重编程和异质性（链接）
（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（链接）
（二、28、4）人子宫内膜间质细胞蜕膜化的调节因子（链接）
（二、28、5）微塑料暴露对人类消化、生殖和呼吸健康的影响：快速系统综述
（二、29、1）当自噬遇到胎盘发育和妊娠并发症时（链接）
（二、29、2）线粒体自噬涉及激素的生物过程（链接）
（二、30、1）子宫内膜源性着床失败有什么新发现（链接）
（二、30、2）周期性子宫内膜修复和再生：分子机制、疾病和治疗干预（链接）
（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗（链接）
（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用
（二、30、5）人子宫内膜的分化（链接）
（二、30、6）异常子宫出血妇女和女孩的当代评估：FIGO 系统 1 和 2（链接）
（二、30、7）从异常子宫出血和缺铁到胎儿发育不良：一条漫长曲折的道路（链接）
（二、31、1）反复种植失败女性的先天性和适应性免疫失调（链接）

（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、荷尔蒙失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！（链接）
（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力（链接）
（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？（链接）
（二、31、5）免疫微环境在女性生殖维持和调节中的作用：对免疫细胞串扰的新见解（链接）
（二、31、6）辅助生殖技术中的黄体期支持（链接）
（二、31、7）周期性子宫内膜修复和再生（链接）

（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（链接）
（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用（链接）

（二、34）母体对胎儿的同种异体识别（链接）

（二、35、1）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（链接）

（二、35、2）母胎界面的免疫学（链接）

（二、36）NK细胞与生殖-汇综（1）：uNK细胞教育和妊娠适应之道，及其在妊娠期间使命，复发性流产母胎相溶性（链接）

（二、36）NK细胞与生殖-汇综（2）：子宫微环境及其自然杀伤细胞的生物学和病理学（链接）

（二、36）NK细胞与生殖-汇综（3）：妊娠疾病中子宫N细胞的细胞因子调节与免疫调节（链接）

（二、36）NK细胞与生殖-汇综（4）：杀手在怀孕期间会变成建设者，母体NK细胞在生殖和粘膜免疫之间的交叉点（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（5）：早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（链接）

（二、36）NK细胞与生殖-汇综（6）：内膜细胞毒性NK细胞增加并非RPL和RIF病因、uNK变化及激素刺激负效应，治疗选择（链接）

（二、36）NK细胞与生殖-汇综（7）：子宫自然杀伤（uNK）细胞和固有淋巴细胞如何促进成功妊娠？（链接）

（二、36）NK细胞与生殖-汇综（8）：自然杀伤（NK）细胞在子痫前期中的核心作用（链接）

（二、37）蜕膜亚群在着床、月经和流产中的作用（链接）

（二、38、1）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解（链接）

（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷（链接）

（二、39）复发性自然流产 （RSA） 患者免疫学评价综述（链接）

（二、40、1）母胎界面的内吞作用：营养物质运输与病原体防御的平衡（链接）

（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应（链接）
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望（链接）

第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）

（三、4、1）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（链接）

（三、4、2）子宫内膜蜕膜化障碍中激素失衡介导的免疫炎症（链接）

（三、4、3）子宫内膜异位症中蜕膜功能障碍及不孕的机制：前列腺素和 SASP 的作用（链接）

（三、4、4）饮食抗氧化剂与不孕，子宫内膜异位症，勃起功能等关系研究进展，基于 NHANES证据（链接）

（三、4、5）子宫内膜异位症与产科并发症之间的关联：来自全国住院样本的见解（链接）

（三、5、1）子宫自然杀伤（uNK）

（三、5、2）子宫自然杀伤细胞在复发性流产和反复着床失败中的作用：从病理生理学到治疗

本文：（三、5、3）人子宫自然杀伤（uNK）细胞在妊娠早期调节绒毛外滋养层细胞（EVTs）的分化

（三、5、4）子宫内的组织驻留自然杀伤细胞由常规自然杀伤细胞衍生而来，其受到孕酮的调节
（三、5、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析

（三、5、6）子宫自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞和颗粒蛋白水平在非结构性子宫异常出血的妇女子宫内膜中升高

（三、5、7）早期妊娠缺氧对胎盘细胞的影响

（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎

（三、10、1）以 NAD+ 代谢为靶点调节自身免疫和炎症反应

（三、10、2）cGAS-STING通路与女性生殖系统疾病（链接）

（三、10、3）针对患有自身免疫性炎症疾病的女性提供全面的生殖健康护理：在人生各阶段应对类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病
（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来
（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索
（三、13、1）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源
（三、13、2）子宫平滑肌瘤的细胞基因组特征：体内与体外比较
（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机
（三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义
（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制
（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染

（三、18、1）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制
（三、18、2）子宫内膜异位症及其相关癌症的发病机制
（三、18、3）罕见但依然存在：关于子宫内膜异位症相关卵巢癌的范围综述
（三、18、4）子宫内膜异位症：O-RADS 评估及恶变风险

（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号

（三、20、1）micRNA在黏膜炎症中的作用
（三、20、2）与女性生殖疾病信号通路相关的MiRNAs：综述
（三、20、3）MicroRNA、长链非编码RNA和环状RNA在多囊卵巢综合征发病机制中的作用：文献综述
（三、20、4）子宫内膜异位症病理生理学中的micro RNA 与孕激素受体信号传导
（三、20、5）子宫内膜异位症、不孕症与MicroRNA：综述
（三、20、6）子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征及不明原因不孕女性的细胞因子和趋化因子谱

（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用

（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用

（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察

（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识

（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展

（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响

（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达

（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要

（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制

（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用

（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施

（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床

（三、33、1）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗

（三、33、2）子宫内膜异位症：分子病理生理学及近期治疗策略——全面文献综述（链接）

（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素

（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义（链接）

（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响

（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
（三、38）ESHRE指南：子宫内膜异位症

（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用

（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗

（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学

（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面

（三、42、2）蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制
（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号

（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述

（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移

（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关

（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用

（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预

（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用

（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率

（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床

（三、5、3）人子宫自然杀伤（uNK）细胞在妊娠早期调节绒毛外滋养层细胞（EVTs）的分化

（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用

（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性

（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化

（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性

（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗

（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案

（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述

（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展

（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论
（三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联
（三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解
（三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价
（三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解
（三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制
（三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性
（三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因
（三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡
（三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病
（三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义
（三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）
（三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训
（三、73）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学
（三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用
（三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价
（三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT）
（三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制
（三、78）子宫内膜异位症与微生物组的双向关系
（三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系
（三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因
（三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究
（三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物
（三、83、1）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值
（三、83、2）止血、内皮细胞应激、炎症以及代谢综合征

（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制
（三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用
（三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点
（三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性（链接）
（三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点
（三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？
（三、90、1）B 细胞对胎盘和胎儿的反应（链接）
（三、90、2）狼疮和复发性流产：女性性激素和 B 细胞的作用
（三、91）子宫内膜异位症：近期证据和指南综述
（三、92、1）生殖生物学及生殖障碍中的细胞外囊泡：综述
（三、92、2）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达
（三、92、3）月经血来源间充质干细胞外泌体对子宫内膜异位症的潜在疗效

（三、92、4）外泌体和microrna功能和表达改变在女性生殖疾病中的作用

（三、92、5）外泌体 miRNA 在女性不孕症中的作用：治疗潜力及作用机制

（三、92、6）细胞外囊泡 – 巨噬细胞调节轴：子宫内膜异位症的一种新发病机制

（三、92、7）探究体外细胞外囊泡生成在生殖生物学中的潜力

（三、93）子宫内膜异位症和阿司匹林：系统综述
（三、94、1）子宫腺肌病相关的免疫学变化：一项系统综述（链接）
（三、94、2）子宫内膜异位症：免疫学家的观点（链接）
（三、94、3）子宫内膜异位症与自身免疫：一项关于子宫内膜异位症与 10 种不同自身免疫性疾病的大型病例对照研究
（三、94、4）子宫腺肌病相关不孕症：免疫学视角的最新进展（链接）
（三、94、5）基于当代证据的子宫内膜异位症相关不孕症发病机制的最新研究进展
（三、94、6）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性
（三、94、7）子宫腺肌病：被忽视的疾病（链接）
（三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究
（三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件
（三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展
（三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性
（三、99）巨噬细胞在癌症和妊娠中的可塑性和功能
（三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看
（三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新
（三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制
（三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用
（三、104）生理和病理妊娠中的巨噬细胞极化
（三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径
（三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解
（三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点
（三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）
（三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源
（三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变
（三、111）子宫内膜异位症和自身免疫（链接）
（三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述
（三、113、1）妊娠期母体调节性T细胞的起源和抗原特异性探讨（链接）
（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用（链接）
（三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫
（三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用

（三、116、1）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损

（三、116、2）在一部分患者中，母体循环中调节性 T 细胞数量减少先于特发性自发性早产

（三、116、3）生殖激素对 T 细胞免疫的影响，正常和辅助生殖周期（链接）

（三、117）妊娠期调节性T细胞：并非全部与FoxP3有关（链接）
（三、118）妊娠免疫遗传学的新进展：母体主要组织相容性复合体 I 类分子教育子宫自然杀伤细胞（链接）
（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征
（三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移
（三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫
（三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应
（三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型
（三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成
（三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素
（三、126、1）邻苯二甲酸酯暴露与子宫内膜异位症风险之间的关联：更新综述（链接）
（三、126、2）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性
（三、127）宫颈成熟的免疫生物学
（三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞
（三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损
（三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？
（三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系
（三、132）胎儿 T 细胞耐受性和免疫调节的机制（链接）
（三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用
（三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL – 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展
（三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显著的联系？
（三、136）子宫内膜异位症诊断和管理的研究进展：综合综述（链接）
（三、137）释放潜力：类黄酮如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用（链接）
（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面（链接）

（三、139、1）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？

（三、139、2）生殖内外的kisspeptin系统：探索子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征之间的复杂途径和潜在联系

（三、140）青春期月经失调：诊断和治疗挑战

（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异症与子宫畸形的相关性
（三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价

（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（链接）
转阅：环境内分泌干扰物与环境毒物专辑。
（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述
（三、147）新生儿垂直转移免疫力：母亲、机制和介质（链接）

（三、148）与胚胎耐受性相关的分子和前列腺素（链接）

（三、149）调节性T细胞在妊娠期高血压疾病中的作用及其治疗潜力综述（链接）
（三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义
（三、151）子宫腺肌病的机制和发病机制（链接）

（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）

（三、153）人类子宫腺肌病的发病机制：目前的认识及其与不孕症的关系（链接）
（三、154）子宫腺肌病：是内分泌相关的子宫功能障碍吗？(链接）

（三、155、1）自然杀伤细胞受体和子宫内膜异位症：系统评价

（三、155、2）自然杀伤细胞功能障碍促进子宫内膜异位症的免疫逃逸和疾病进展

（三、156）子宫内膜异位症中伴随的自身免疫损害着床部位的子宫内膜-胚胎串扰：一项多中心病例对照研究
（三、157）子宫内膜异位症的免疫检查点 – 发病机制的新见解
（三、158）子宫内膜异位症相关疼痛的新潜在药理学选择
（三、159）子宫内膜异位症的免疫发病机制 – 对一个老问题的新看法
（三、160）饮食中植物雌激素在子宫内膜异位症发病机制中内分泌干扰潜在机制的洞察（链接）
（三、161）非编码 RNA 在子宫内膜异位症免疫发病机制中的作用（链接）
（三、162）子宫内膜异位症中的 MicroRNA：炎症和孕激素抵抗的见解（链接）
（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象（链接）
（三、164）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用（链接）
（三、165）解释子宫内膜异位症易感性的最新见解——从遗传学到环境（链接）
（三、166）子宫内膜异位症的分类、病理生理学和治疗选择（链接）
（三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、 （Epi） 遗传和环境参与的更新（链接）
（三、168）雌激素和孕激素 （P4） 介导EnSCs和/或间充质干细胞/基质细胞 （MSCs） 在内异症发病机制中表观遗传修饰（链接）
（三、169）NK 和 T 细胞在子宫内膜异位症中的作用
（三、170）中性粒细胞在子宫内膜异位症病变发展中启动促炎免疫反应
（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联
（三、172、1）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕
（三、172、2）Caspase在子宫内膜异位症中的研究进展
（三、172、3）焦亡 T 细胞来源的活性IL 16 在卵巢子宫内膜异位症的发展中具有驱动作用
（三、172、4）子宫内膜异位症的细胞死亡调控
（三、172、5）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示

（三、172、6）中性粒细胞在子宫内膜异位症病灶早期形成过程中启动促炎性免疫反应

（三、172、7）基于血管生成、氧化应激和炎症的子宫内膜异位症非激素疗法

（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（链接）
（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段
转阅：（三、175）大月分流产，早产与母胎界面专辑
（三、176）复发性流产的病因、危险因素、诊断和管理，全新视角
（三、177）TNF-α 和抗 TNF-α 剂在孕前、怀孕和母乳喂养中的作用
（三、178、1）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接）
（三、178、2）妊娠滋养细胞疾病——文献综述及不典型病例报告（链接）
（三、179）复发性流产潜在生物标志物的探索：组学研究至分子机制文献综述（链接）
（三、180）不孕症的免疫学方面——KIR 受体和 HLA-C 抗原的作用

（三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制（链接）

（三、182）滋养层发育中的转录因子网络
（三、183）母胎界面免疫耐受的多层机制（链接）
（三、184）TGFβ 信号传导：整个妊娠期间炎症、胎盘健康和子痫前期之间的联系
（三、185）HLA-G： 母胎免疫耐受的重要介质（链接）
（三、186）子痫前期子宫胎盘血管重塑缺陷：导致长期心血管疾病的关键分子因素
（三、187）妊娠期免疫变化：与孕 20 周前存在的疾病及产科并发症的相关性——一项前瞻性队列研究
（三、188）使用全外显子组测序发现与特发性复发性流产相关的致病性变异（链接）
（三、189）昼夜节律紊乱：不孕症病因的关键因素
（三、190）胎盘巨噬细胞：起源、异质性、功能和在妊娠相关感染中的作用
（三、191）子痫前期的病理生理、遗传及激素变化：分子机制的系统综述
（三、192）TGF-β 对 T 细胞的调节（链接）
（三、193）妊娠期高血压疾病的定义、管理和诊室外血压测量
（三、194）对生殖免疫学和胎盘病理学的见解
（三、195）生殖免疫学和妊娠（Int. J. Mol. Sci 2022）
（三、196）生殖免疫学与妊娠 3.0（Int. J. Mol. Sci 2023）
（三、197）生殖免疫学与妊娠 2.0（Int. J. Mol. Sci 2024）
（三、198）子宫内膜异位症的激素治疗：内分泌背景（链接）
（三、199）内分泌紊乱与生育与妊娠：最新进展（链接）
（三、202）复发性自然流产的免疫学见解：分子机制和治疗干预（链接）
（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（链接）
（三、204）月经失调和子宫内膜异位症的发展（链接）
（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因（链接）
（三、206）子宫内膜异位症中雌激素诱导的上皮-间充质转化 （EMT）：MRKH 综合征阴道发育不全的病因

（三、207）子宫内膜异位症中的循环雌二醇及其生物活性代谢物及其与疼痛症状的关系

（三、208）子宫内膜异位症与微生物组之间的双向关系（链接）
（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制
（三、210）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究

（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物

（三、212）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价（链接）

（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络

（三、214）基于发病机制的子宫内膜异位症诊断与治疗（链接）
（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学（链接）
（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略（链接）
（三、217）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（链接）
（三、218）子宫内膜异位症和菌群失调：现状（链接）
（三、219）子宫内膜异位症临床诊断和治疗中的 10 宗“罪”：贝叶斯方法（链接）
（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述（链接）
（三、221）G 蛋白偶联雌激素受体免疫调节的研究进展（链接）
（三、222）子宫内膜异位症的发病机制：分子和细胞生物学见解（链接）
（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱
（三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的
（三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响
（三、226）肠道菌群和子宫内膜异位症：探索关系和治疗意义（链接）
（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）（链接）
（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论（链接）
（三、228）通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润
（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展（链接）
（三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑
（三、231）了解深部子宫内膜异位症：从分子到神经精神病学的维度

（三、232）视黄酸稳态和疾病

（三、233）子宫内膜异位症悖论

（三、234）线粒体动力学：子宫内膜异位症的分子机制和意义

（三、235）慢性炎症对女性生育能力的影响

（三、236）揭示子宫内膜异位症疼痛的机制：炎症致敏和治疗潜力的综合分析

（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南

（三、238）转化生长因子β（TGFβ）信号通路在子宫功能与疾病中的整体作用（链接）

（三、239、1）蜕膜基质细胞：妊娠期间具有免疫调节功能的成纤维细胞（链接）

（三、239、2）基质细胞蜕膜化与胚胎着床：成功妊娠的关键脆弱环节（链接）

（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编

（三、241）超越 FOXP3 定义人类调节性 T 细胞：将表型与功能相结合的必要性（链接）
（三、242）染料木黄酮在乳腺癌细胞中的分子作用途径
（三、243）Notch 信号传导：生殖疾病和各种病理状况发病机制的新兴范式
（三、244）B 细胞：在妊娠生理学和病理学中的作用（链接）

（三、245、1）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）

（三、245、2）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）

（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用（链接）

（三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究（链接）

（三、248）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病情况（链接）
（三、249）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症及其共病关系的见解（链接）
（三、250）脂肪酸代谢紊乱：不良妊娠结局的一个微妙但关键的因素
（三、251）超越免疫平衡：蜕膜调节性 T 细胞在不明原因复发性自然流产中的关键作用（链接）

（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱（链接）

（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群（链接）

（三、254）重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病调节因子的作用（链接）

（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响

（三、256）子宫内膜异位症与营养：治疗视角

（三、257）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述

（三、258）黄酮类化合物的抗不孕作用：对女性生殖系统的见解

（三、259）天然产物对卵巢早衰疗效的研究：一项临床前研究的系统综述和荟萃分析

（三、260）从慢性盆腔疼痛的角度探讨子宫内膜异位症的神经炎症性疼痛的管理

（三、261）IL-18在生殖内分泌和生殖免疫相关疾病中的双刃剑作用

（三、262）子宫内膜异位症：可能加速诊断和改善治疗的最新进展

（三、263）子宫内膜异位症诊断与治疗进展：综述

（三、264）子宫内膜异位症的最新进展及临床结局

（三、265）子宫内膜异位症对卵母细胞和胚胎质量的影响

（三、266）子宫内膜异位症、分期、不孕症与辅助生殖技术：是时候重新思考了

（三、267）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用

（三、268）子宫内膜异位症中铁死亡与氧化应激：文献系统综述

（三、269）乙醇子宫内膜异位囊肿硬化治疗：8 年经验的安全性

（三、270）子宫内膜异位症与干燥综合征的关联：遗传学见解（综述）

（三、271）子宫内膜异位症：分类、病理生理学及治疗选择

（三、272）腹膜免疫在腹膜子宫内膜异位症及相关不孕症中的作用

（三、273）子宫内膜异位症相关不孕症：从病理生理学到个性化治疗

（三、274）在精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响

（三、275）全球子宫内膜 DNA 甲基化分析揭示了 mQTL 调控的见解以及与子宫内膜异位症疾病风险和子宫内膜功能相关的关联

（三、276）腹腔镜证实的子宫内膜异位症与长期 COVID-19 的相关性：一项前瞻性队列研究

（三、277）肠道和生殖器微生物群和雌激素在子宫内膜异位症、不孕症和慢性盆腔疼痛中的作用

（三、278）肠道菌群失调产生的β-葡萄糖醛酸酶促进子宫内膜异位症的发展

（三、279）女性生殖道微生物群、炎症与妇科疾病

（三、280）口腔微生物群与女性生殖健康之间潜在的关联

（三、281）微生物群与子宫内膜异位症之间的复杂关联

（三、282）子宫内膜异位症类器官：前景与挑战

（三、283）内分泌疾病与生育及妊娠：最新进展

（三、284）基因组学研究揭示性类固醇在子宫内膜异位症发病机制中的作用的见解

（三、285）子宫内膜异位症中的代谢组学：未来研究的挑战与展望

（三、286）深度免疫表型分析揭示子宫内膜异位症的特征在于子宫内膜和外周血中单核吞噬系统的失调

（三、287）子宫内膜异位症的发病机制：对前瞻性疗法的新见解

（三、288）子宫内膜异位症的新疗法：激素、非激素及非编码 RNA 治疗综述

（三、289）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略

（三、290）AKT 和 ERK12 通路双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素及表观遗传微环境的影响

（三、291）子宫内膜间充质干细胞中血管生成和炎症基因的失调及其对子宫内膜异位症的影响

（三、292）子宫内膜异位症发病机制中的分子失调

（三、293）改善子宫内膜异位症患者体外受精结局的新治疗靶点：综述与未来展望

（三、294）子宫内膜异位症累及子宫肌层内层和外层与不同的临床特征相关

（三、295）子宫内膜异位症和腺肌病的影像学评估

（三、296）子宫腺肌病的诊断：临床与影像学相结合的方法

（三、297）尿酸参与女性生殖障碍：综述

（三、298）炎症在良性妇科疾病中的作用：从发病机制到新型疗法

（三、299）输卵管卵巢脓肿合并子宫内膜异位症女性患者的临床特征、治疗状况及并发症：一项回顾性研究

（三、300）子宫内膜异位症患者全身及子宫内膜免疫细胞群的变化

（三、301）子宫内膜异位症和子宫肌瘤及其与美国代表性女性样本中 C 反应蛋白升高和白细胞端粒长度的关系：来自 1999 – 2002 年全国健康与营养调查的数据

（三、302）子宫内膜异位囊肿、卵泡液炎症网络及其与卵母细胞和胚胎特征的关系

（三、303）内源性大麻素系统在子宫内膜异位症发病机制中的作用：一个潜在的治疗靶点

（三、304）子宫内膜异位症伴不孕症：免疫失调作用及免疫调节治疗的全面综述

（三、305）使用免疫调节剂治疗子宫内膜异位症

（三、306）子宫内膜结合带在人类生殖中的重要性（链接）

~~等。