曲妥珠单抗等HER2靶向药物通常仅对HER2阳性乳腺癌有效，HER2弱阳性或阴性乳腺癌只能依靠化疗。2022年，乳腺癌命运第四交响曲研究中位18.4个月随访结果首次发表，改写了HER2低表达（免疫组化1+或2+但原位杂交阴性）晚期乳腺癌化疗失败患者的命运：德曲妥珠单抗（每个大分子曲妥珠单抗缀合7～8枚小分子强效化疗药物德鲁替康）与医生五选一化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）相比，总生存（中位23.4个月比16.8个月，总死亡风险减少36%）和无进展生存（中位9.9个月比5.1个月，进展或死亡风险减少50%）显著改善。那么，该研究长期生存结局如何？

  • DESTINY-Breast04 (NCT03734029): Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) Versus Investigator’s Choice for HER2-low Breast Cancer That Has Spread or Cannot be Surgically Removed

  • Official Title: A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-label, Active Controlled Trial of DS-8201a, an Anti-HER2-antibody Drug Conjugate (ADC), Versus Treatment of Physician’s Choice for HER2-low, Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer Subjects

　　2025年10月8日，英国《自然》旗下《自然医学》在线发表美国纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、夏威夷大学癌症中心、第一三共、旧金山加利福尼亚大学海伦迪勒家族综合癌症中心、法国蒙彼利埃大学癌症研究院、巴黎大学居里研究院、日本名古屋市立大学、东京昭和大学、神奈川癌症中心、九州癌症中心、韩国成均馆大学三星首尔医院、首尔大学医院癌症研究所、西班牙巴塞罗那大学生物医学研究院、吉林大学第一医院李薇、浙江省肿瘤医院王晓稼、瑞士洛桑大学医院、希腊塞萨洛尼基欧洲综合医院、德国慕尼黑大学医院、意大利乔瓦尼帕斯卡尔基金会国家肿瘤研究院、比利时布鲁塞尔自由大学朱尔博代研究院、英国爱丁堡大学癌症中心的乳腺癌命运第四交响曲研究长期随访结果。

　　该国际多中心非盲随机对照三期临床研究于2018年12月27日～2021年12月31日入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：德曲妥珠单抗组373例、医生五选一化疗组184例，其中激素受体阳性494例、激素受体阴性63例。主要终点为激素受体阳性患者的无进展生存。关键次要终点为全部患者的无进展生存、激素受体阳性患者和全部患者的总生存。

　　经过中位32.0个月随访，德曲妥珠单抗与医生五选一化疗相比：

  • 全部患者

  • 中位总生存：22.9个月比16.8个月

  • 总死亡风险：减少31%（风险比：0.69，95%置信区间：0.55～0.86）

  • 激素受体阳性患者

  • 中位总生存：23.9个月比17.6个月

  • 总死亡风险：减少31%（风险比：0.69，95%置信区间：0.55～0.87）

  • 激素受体阴性患者

  • 中位总生存：17.1个月比8.3个月

  • 总死亡风险：减少42%（风险比：0.58，95%置信区间：0.31～1.08）

　　德曲妥珠单抗安全性总体尚可接受且通常可控，与医生五选一化疗相比：

  • 治疗期间不良事件发生率：99.5%比98.3%

  • ≥3级治疗期间不良事件发生率：54.4%比67.4%

  • 治疗期间不良事件所致停药率：16.7%比8.1%

    乳腺癌命运第四交响曲三年大结局

  • 肺间质病或肺实质炎发生率：12.1%比0.6%

  • 5级肺间质病或肺实质炎发生率：1.1%比0

  • 左心室功能障碍发生率：5.1%比0

  • 左心室射血分数降低率：4.9%比0

  • 心力衰竭发生率：0.5%比0

　　因此，该研究结果表明，对于HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者，德曲妥珠单抗可作为标准治疗方案。

相关链接

Nat Med. 2025 Oct 8. IF: 50.0

Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial.

Modi S, Jacot W, Iwata H, Park YH, Vidal Losada M, Li W, Tsurutani J, Ueno NT, Zaman K, Prat A, Papazisis K, Rugo HS, Yamashita T, Harbeck N, Im SA, De Laurentiis M, Pierga JY, Wang X, Gombos A, Tokunaga E, Orbegoso Aguilar C, Yung L, Xiao F, Cheng Y, Cameron D.

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; University of Hawai’i Cancer Center, Honolulu, HI, USA; Daiichi Sankyo Inc., Basking Ridge, NJ, USA; UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA, USA; Institut du Cancer de Montpellier, Université de Montpellier, Montpellier, France; Institut Curie, Paris and Université Paris Cité, Paris, France; Daiichi Sankyo France SAS, Rueil-Malmaison, France; Nagoya City University, Nagoya, Japan; Showa University, Tokyo, Japan; Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan; NHO Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Japan; Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea; Seoul National University Hospital, Cancer Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea; August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS), Barcelona, Spain; First Hospital of Jilin University, Changchun, China; Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, China; Lausanne University Hospital CHUV, Lausanne, Switzerland; Euromedica General Clinic, Thessaloniki, Greece; LMU University Hospital, Munich, Germany; Istituto Nazionale Tumori IRCCS ‘Fondazione G. Pascale’, Naples, Italy; Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium; Edinburgh University Cancer Centre, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

In DESTINY-Breast04 (NCT03734029), trastuzumab deruxtecan (T-DXd) significantly improved overall survival (OS) and progression-free survival compared with treatment of physician’s choice of chemotherapy (TPC) for patients with human epidermal growth factor receptor 2-low (HER2-low) (immunohistochemistry (IHC) 1+ or IHC 2+/in situ hybridization-negative) metastatic breast cancer. After an extended median follow-up of 32.0 months, median OS in the overall cohort was 22.9 months for T-DXd and 16.8 months for TPC (hazard ratio 0.69; 95% confidence interval 0.55-0.86). For the hormone receptor-positive cohort, median OS was 23.9 and 17.6 months for T-DXd and TPC, respectively (hazard ratio 0.69; 95% confidence interval 0.55-0.87). Median OS also favored T-DXd in exploratory analyses of hormone receptor-negative, estrogen receptor IHC 1%-10% and estrogen receptor IHC >10% cohorts. The overall safety profile of T-DXd was acceptable and generally manageable. Results confirm T-DXd as standard of care after prior chemotherapy in patients with HER2-low metastatic breast cancer.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT03734029

PMID: 41062831

DOI: 10.1038/s41591-025-03981-4