乳腺癌是全球女性肿瘤死亡的主要原因，严重危害女性健康。激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌约占乳腺癌全部病例的65%–75%[1]，是最常见的乳腺癌分子分型。
近年来，随着对HR阳性乳腺癌分子机制的深入理解，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂作为一类新兴的靶向治疗药物，已经改变了这一领域的治疗格局。多项研究已经证实CDK4/6抑制剂等多个靶向药物联合内分泌治疗在晚期HR+/HER2-乳腺癌中可以明显改善无进展生存期(PFS)，甚至总生存期(OS)。CDK4/6在细胞周期的调控中发挥关键作用，它们的过度活化与肿瘤细胞的快速增殖密切相关。CDK4/6 抑制剂通过抑制这一关键节点，阻断了肿瘤细胞的细胞周期进程，从而有效抑制了肿瘤的生长[2]。多项关键性试验已证实CDK4/6抑制剂(哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和达尔西利)在晚期治疗中的有效性，可使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在内分泌治疗期间或之后出现疾病进展时，疾病进展或死亡风险降低约50%。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍是复发或转移性乳腺癌的首选方案。然而，大多数患者最终会出现获得性耐药，导致疾病再次进展。
最新研究表明，CDK2通过CDK4/6抑制后的代偿性激活成为关键耐药介质，这一过程涉及MYC、CCNE1和CDKN1A活性修饰等多重机制。在此背景下，中国首创新型口服选择性CDK2/4/6抑制剂库莫西利（TQB3616）展现出良好的乳腺癌生长抑制活性[3]。
2025年12月18日，江苏省人民医院殷咏梅教授作为通讯作者，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授等作者共同于英国Nature（《自然》）旗下Signal Transduction And Targeted Therapy（《信号转导与靶向治疗》）在线发表了题为“Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib (TQB3616) plus fulvestrant in previously treated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial”的研究论文，该研究首次对中国首创新药CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌耐药患者的有效性和安全性进行随机分组比较。
研究方法
该研究为多中心、双盲、随机平行对照三期临床研究，于2022年3月18日至2023年3月3日从全国56家医院入组HR+/HER2-乳腺癌局部复发或远处转移至少二线治疗失败患者293例（中位年龄53.0岁，绝经前或围绝经占42.3%，骨转移占65.2%，芳香化酶抑制剂治疗后占58.7%，复发或转移全身化疗后占23.2%、内分泌治疗原发耐药占21.5%）按2:1随机分为两组，其中194例给予库莫西利＋氟维司群，99例给予安慰剂＋氟维司群。主要终点为研究者评定的PFS，次要终点包括OS、研究者评定ORR和安全性。
研究结果
截至2024年1月16日预设中期分析，中位随访13.8个月。
疗效方面
库莫西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比：
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中位PFS：16.6个月（95%CI：13.8～未达）vs 7.5个月（95%CI：15.3～11.0）
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进展或死亡风险比：降低64%（风险比：0.36，95%CI：0.26～0.51，分层对数秩检验P<0.001）
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部分或完全缓解：40.2%（95%CI：33.3～47.5）vs 12.1%（95%CI：6.4～20.2，分层卡方检验P<0.001）
（生存结局：a 研究者评估的总体人群PFS；b 总体人群OS）
不同患者亚组分析表明，PFS获益一致有利于库莫西利＋氟维司群，总生存数据尚不成熟。
（在总体人群中预先设定的研究者评估的PFS亚组分析）
安全性方面
库莫西利＋氟维司群组任何级别治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率为98.5%，安慰剂组为96.0%。库莫西利＋氟维司群治疗最常见毒性反应为腹泻（87.1%）和中性粒细胞减少（80.4%）。
研究结论
在这项试验中，库莫西利与氟维司群的联合用药带来了具有临床意义的改善，使ITT人群的中位PFS较安慰剂组延长了9.1个月，疾病进展或死亡风险降低64%。这些结果证实该研究成功达成了主要终点指标。PFS获益在所有广泛患者亚组中基本一致[3]。
结语
该研究结果显示莫西利＋氟维司群耐受性良好，与安慰剂＋氟维司群相比，HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药患者中位PFS延长9.1个月，达2.2倍，进展或死亡风险降低64%，ORR提高3.3倍。该研究作为中国首创新型CDK2/4/6抑制剂库莫西利的关键性三期临床试验，成功验证了其联合氟维司群在经治晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的显著疗效与可控安全性，为克服CDK4/6抑制剂耐药提供了新的重要治疗选择，有望进一步改善该类患者的临床预后。
参考文献
[1] FINN R S, MARTIN M, RUGO H S, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer [J]. N Engl J Med, 2016, 375(20): 1925-36.
[2] 龙泉伊,范园,李宏江.CDK4/6抑制剂在HR阳性乳腺癌治疗中的研究进展评述[J].西部医学,2025,37(07):937-942.
[3] Yin, Y., Zhang, Q., Sun, T. et al. Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib (TQB3616) plus fulvestrant in previously treated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Sig Transduct Target Ther 10, 414 (2025).
编辑：沐霖
审核：林夕