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艾地苯醌
NO. 439
今天给大家介绍一款眼科罕见病治疗药物
近日，全球首个且唯一获批用于治疗Leber遗传性视神经病变（LHON）的药物艾地苯醌（商品名Raxone）正式在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区获批，并落地上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院。这一突破标志着中国LHON患者结束了长期“无药可用”的困境，有望不出国门便能获得国际前沿的治疗方案。
LHON是一种严重的致盲性遗传性眼病，患者常为青少年男性，因线粒体DNA突变导致视神经细胞能量代谢衰竭，从而出现急性、无痛性的中心视力骤降，给个人、家庭带来沉重的负担。Raxone作为一种线粒体电子传递链辅助因子和抗氧化剂，能绕过受损的复合体I，直接为视网膜神经节细胞供能，帮助恢复视力。此次Raxone的获批，是乐城先行区“先行先试”政策的又一重要成果，不仅为LHON患者点亮了希望之光，也展现了我国在加速罕见病创新药械可及性方面的决心与效率。
艾地苯醌（Idebenone）
1.结构特点：
艾地苯醌（商品名 Raxone）为合成短链泛醌类药物，其成品通常呈黄色至橘黄色的结晶性粉末或针状晶体，无臭，在室温下稳定。化学资料显示它容易溶于氯仿、甲醇及乙醇等有机溶剂，几乎不溶于水。化学名称为 6‑(10‑羟基癸基)-2,3‑二甲氧基‑5‑甲基‑1,4‑苯醌，是辅酶 Q10 的合成类似物。该分子由一个 1,4‑苯醌环与两条甲氧基和一个甲基取代基组成，环上连接一条 10 碳饱和羟基侧链。与天然辅酶 Q10 的长侧链不同，它的侧链较短且末端带有羟基，这种“截短”的结构提高了分子的脂溶性和细胞膜渗透能力，并增强其氧化还原特性。
2.合成机理及代谢：
艾地苯醌通常通过对辅酶 Q10 类衍生物进行多步氧化反应制备。口服后药物被迅速吸收，临床药代动力学研究显示在健康人中血浆浓度呈双相消除，终末半衰期约 18 小时，排泄主要以代谢产物的形式经尿液和粪便排出。在体内，伊地苯酮受肝细胞色素 P450 同工酶（如 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4）催化，侧链经历逐步缩短氧化，生成 QS10、QS8、QS6、QS4 等代谢物；它们与母药一起进一步发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合，并主要以结合物形式排泄。研究还指出，QS4 是血浆和尿液中的主要循环代谢物，摄食会增加药物暴露，但药动学表现呈剂量比例且无明显蓄积。
3.作用特点：
作为短链泛醌类化合物，艾地苯醌兼具电子载体和抗氧化剂作用。它可以接受来自细胞质 NAD(P)H:醌氧化还原酶（NQO1）的电子，并将电子传递至线粒体呼吸链复合体 III，绕过因复合体 I 缺陷导致的电子传递阻滞，从而恢复线粒体膜电位并促进 ATP 合成。这种电子穿梭功能能降低细胞乳酸浓度并改善能量代谢。此外，艾地苯醌可在氧化态与还原态之间循环，能清除活性氧，抑制脂质过氧化，并可抑制花生四烯酸代谢途径中环氧合酶与脂氧合酶的活性。由于具备这些促进能量产生和抗氧化的特性，Raxone 于 2015 年获欧洲药品管理局批准用于治疗莱伯遗传性视神经病变 (LHON)，为患者提供改善视功能的唯一药物选择。
莱伯遗传性视神经病变（LHON）是一种线粒体 DNA 突变导致的遗传性视神经病变。患者大多为青少年男性，常在数周至数月内出现无痛性中心视力骤降，最终双眼失明。这种疾病既没有针对性的药物治疗，也缺乏有效的神经保护措施。由于疾病十分罕见，患者自然病程的异质性大，治疗效果难以评估，临床研究十分困难。
Idebenone 是一种短链辅酶 Q10 类似物，具备跨越血‑脑屏障的能力，可以将电子直接传递给线粒体复合体 III，从而绕过 LHON 患者受损的复合体 I，提高 ATP 生成并清除自由基。该化合物最初由日本武田药品工业公司开发，用于治疗阿尔茨海默病，但在认知障碍领域未能取得成功。瑞士生物医药公司 Santhera 留意到 Idebenone 在线粒体疾病中的潜力，将其视为治疗罕见神经肌肉病变的候选药物，并用 Catena／Raxone™ 的品牌名称开发高纯度制剂。
1992 年，科研人员在《柳叶刀》发表了世界首例使用 Idebenone 治疗 LHON 的报道。一名携带 m.11778G>A 突变的 10 岁男孩服用 Idebenone 90 mg/天治疗一年。治疗 4 个月后他的右眼视力从 6/90 恢复到 6/6，左眼在第 7 个月也恢复到正常。由于儿童型 LHON 自然预后较好，该病例不能证明药物的疗效，却成为后续研究的启示。随后一些小样本回顾性研究使用 Idebenone 联合维生素 B2 和维生素 C，但与未治疗患者比较，视觉恢复的比例并无明显差异，只有少数患者表现出恢复速度更快或短暂的改善。还有研究未发现任何疗效。这些早期结果反映出患者异质性大，疗效评估难度高，但也提示药物可能在疾病早期或特定基因型中产生作用。
为了验证 Idebenone 的真实疗效，Santhera 在 2009 年启动了多中心、随机、双盲安慰剂对照的 RHODOS 临床试验，共纳入 85 名 LHON 患者（病程 ≤5 年），每天给予 Idebenone 900 mg 或安慰剂，治疗 24 周。研究结果表明该药安全且耐受良好，但主要终点——最佳视力恢复程度——未达显著差异。然而次要终点显示 Idebenone 组在视觉改善方面有积极趋势，特别是两眼视力差异大的患者更有可能获益。此后长期随访发现，部分受益患者在停药后疗效持续存在。
2011 年 Santhera 向欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请，但 2013 年被拒，因试验数据不足以证明疗效。Santhera 随即启动扩展使用计划和自然史研究，收集现实世界数据，并计划新的临床试验来满足监管要求。LHON 患者群体和医学界也在不断呼吁批准这一唯一的候选药物。经过对额外数据的审查，EMA 在 2015 年 9 月批准 Idebenone（商品名 Raxone）用于 12 岁及以上 LHON 患者，是全球首个也是唯一获批治疗该病的药物。EMA 的欧洲公共评估报告指出，Raxone 能够恢复线粒体能量生成、减少自由基产生。在一项 85 名患者参与的研究中，接受 Raxone 的患者平均能比安慰剂组多识别 6 个字母；部分患者重新能阅读印刷文字或辨认交通信号。由于 LHON 是极罕见疾病，研究难以得到充分数据，Raxone 的批准属于“例外情况”——制药公司需继续开展长期研究，例如 LEROS 和 PAROS 研究，以监测长期疗效和安全性。
2015 年上市后，Raxone 迅速成为 LHON 患者唯一的治疗希望，并在瑞士、欧洲经济区和以色列等地获得批准。苏格兰药品委员会 2017 年通过超罕见药物流程批准 Raxone 在 NHS Scotland 限定使用。现实世界的治疗经验和追踪研究表明：及早（最好在发病 1 年内）且长期使用 Idebenone 能提高视力恢复概率，部分患者在停药后多年保持改善。此外，长期疗程（超过 6 个月）甚至在疾病晚期也可能带来视力改善。因此，国际专家共识建议尽早启动治疗，并维持较长疗程。
Raxone 的活性成分为合成的苯醌类化合物艾地苯醌，属于短链辅酶 Q10 类似物。制剂通常呈橘黄色至黄色的结晶性粉末或晶体，几乎无气味。它在水中的溶解度极低，但能很好地溶于氯仿、甲醇、无水乙醇和乙酸乙酯，在正己烷中不溶；在 40 °C 以上易降解，需密封避光保存。伊地苯酮的化学骨架由 1,4‑苯醌环与两条甲氧基和一个甲基取代基组成，环上连有一条 10 碳的羟基侧链。与天然辅酶 Q10相比，它的侧链更短且末端带有羟基，这种“截短”设计提高了分子的脂溶性和细胞膜穿透能力，并增强了氧化还原特性。伊地苯酮完全由化学合成，不存在天然来源，最初由日本武田制药开发，现由多家公司生产用于医药和化妆品领域。
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艾地苯醌属于短链苯醌类抗氧化剂，其核心作用是在电子传递链中充当电子载体。临床资料表明它能直接向线粒体复合体 III 供电子，从而绕过因复合体 I 缺陷导致的阻滞，恢复细胞能量 (ATP) 生成。该分子可接受由 NAD(P)H:醌氧化还原酶提供的电子，在细胞质中被还原后进入线粒体，将电子递交给复合体 III，这一“电子穿梭”作用有助于提高线粒体膜电位、减少乳酸积累并增加 ATP 产量。同时，艾地苯醌具有抗氧化作用，可在氧化态与还原态间转换，清除活性氧并抑制脂质过氧化，还能抑制花生四烯酸途径中环氧合酶和脂氧合酶的活性。这种双重机制使其能够保护视网膜神经节细胞并可能重新激活处于无活性状态但仍然可存活的细胞，从而改善 LHON 患者的视觉功能。
Raxone 以薄膜包衣片剂形式上市，每片含有 150 mg 艾地苯醌以及乳糖单水合物 (约 46 mg) 和日落黄 (E110) 等辅料。片剂应整片吞服，不得掰碎或咀嚼，并应与食物同服以提高生物利用度。对 12 岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。
口服 Raxone 后，艾地苯醌因首过代谢作用导致生物利用度低于 1%，且与血浆蛋白结合率超过 99%。在人体中的终末半衰期约 18 小时，消除呈双相模式，约 80% 经尿液和粪便以代谢物形式排出。食物可显著提高其暴露，故建议与餐同服。艾地苯醌在肝内主要通过 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 等同工酶代谢，侧链经历逐步缩短氧化形成 QS10、QS8、QS6、QS4 等代谢物，这些代谢物与母药一起经葡萄糖醛酸化和硫酸化后排泄。临床研究表明 QS4 是血浆和尿液中的主要循环代谢物，药动学呈剂量比例，并随食物摄入而增加暴露。由于其彻底代谢，肝功能损害可能影响药物和代谢物的血浆水平；同时药物不以原型形式排泄，因此肾功能不全对血浆浓度影响较小，但代谢物水平可能升高。艾地苯醌的代谢产物呈红棕色，可引起尿液染色，这种现象无害但可能遮掩其他病理性变色。
临床试验和上市后资料表明，艾地苯醌总体耐受性较好，但仍可引起多系统不良反应。常见不良反应包括轻至中度腹泻、鼻咽炎、咳嗽、头痛和背痛。一些患者出现肝酶升高、胃肠道不适（如腹痛、恶心、呕吐）、鼻塞、耳痛或头晕。偶见皮疹、瘙痒、紫癜或药物性皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状 (DRESS) 等过敏反应；极少数病例报告有癫痫或精神症状。药物的代谢产物会使尿液呈红褐色，这是无害的。过量服用报告罕见，临床研究中每天剂量高达 2,250 mg 时的不良反应与推荐剂量相似，无特异解毒剂。Raxone 的主要禁忌为对艾地苯醌或所含辅料过敏，含乳糖的患者应避免使用；日落黄 E110 可引起过敏反应。由于代谢完全依赖肝脏，具有明显肝功能异常（转氨酶超过正常上限三倍）或严重肾功能损害的患者不应使用本品。对孕妇和哺乳期妇女尚缺乏足够安全数据，仅在利益大于风险时方可使用
Raxone 是目前唯一获批用于治疗莱伯遗传性视神经病变 (LHON) 相关视觉损伤的药物。根据欧盟产品说明书，它适用于 12 岁及以上 LHON 患者，由经验丰富的医生开始治疗。推荐剂量为每天 900 mg，并建议持续治疗 24 个月以上。临床试验表明，该药通过恢复线粒体能量产生和重激活潜在可存活的视网膜神经节细胞，可改善或稳定部分患者的视力。英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 在 2025 年发布的指南中，将艾地苯醌列为首个也是唯一获 NHS 推荐用于 LHON 的药物，强调其能为因 LHON 失明的青少年和成人带来希望。目前它不适用于其他神经退行性疾病的治疗，相关试验结果不一致。
体外研究显示，艾地苯醌及其代谢物 QS10 在临床相关浓度下不抑制或诱导 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 等主要代谢酶。然而，在人体中它是一种轻度 CYP3A4 抑制剂，连续多次服用可使 CYP3A4 底物咪达唑仑的峰浓度和 AUC 分别增加约 28% 和 34%，因此使用 雷帕霉素、他克莫司或麦角生物碱等窄治疗窗 CYP3A4 底物时应谨慎。艾地苯醌还可抑制 P‑糖蛋白等转运体，可能增加达比加群、地高辛或阿利司他等药物的暴露，需要慎重合用。瑞士监管报告指出，艾地苯醌在体外对 BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3 及 OCT2 等转运蛋白有一定抑制作用；尽管临床意义未明，但合用依赖这些转运体的药物时应注意药物间相互作用。总的来说，Raxone 的药物相互作用有限，但在合并使用其他药物时应咨询专业医师。
参考文献
1. International Consensus Statement on the Clinical and Therapeutic Management of Leber Hereditary Optic Neuropathy ; Carelli et al: J Neuro-Ophthalmol 2017; 37: 371-381.
2.https://www.ema./en/documents/product-information/raxone-epar-productinformation_en.pdf#:~:text=Lactose%20Raxone%20contains%20lactose,and%20other%20forms%20of%20interaction
3.https://www./news/todays-news#:~:text=The%20LHON%20Society%20today%20welcomes,is%20already%20available%20for%20patients
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