黄水晶：三阴性乳腺癌术后天花板

英国医学杂志叕发中国乳腺癌研究

三阴性乳腺癌术后化疗黄水晶方案

三阴性乳腺癌雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，大约占全部乳腺浸润癌的15%～20%，与非三阴性乳腺癌相比，术后复发较快。虽然指南推荐对临床II或III期三阴性乳腺癌患者进行术前治疗，但是观察研究发现此类患者超过一半仍然先行手术。此外，不可避免地存在一部分患者术前无法确定其分期为II或III期，亟待确定术后治疗最佳方案。美国东部肿瘤学协作组（ECOG）E1199研究对紫杉类化疗方案进行优化，结果表明蒽环类化疗后每周与每三周紫杉醇化疗相比，三阴性乳腺癌患者无病生存率和总生存率显著提高。CALGB9741研究和GIM-2研究证实，剂量密集方案与传统每三周方案相比，生存率可进一步提高。此外，早期乳腺癌研究协作组荟萃分析表明，每两周剂量密集方案可能降低复发率和死亡率。因此，指南推荐HER2阴性（包括三阴性）乳腺癌患者首选方案为：先用剂量密集蒽环类化疗，再用剂量密集或每周紫杉醇化疗。虽然蒽环类→紫杉类序贯化疗是早期三阴性乳腺癌术后治疗既定标准方案，且其风险获益比已被验证，但是仍有大约30%至40%高风险患者出现复发和转移。因此，优化高风险三阴性乳腺癌患者术后强化治疗策略问题亟待解决。

三阴性乳腺癌术后强化治疗是目前重要的研究方向，被探索的策略包括多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂、免疫治疗和卡培他滨。OlympiA研究表明，术后为期一年PARP抑制剂奥拉帕利强化治疗，可显著提高BRCA种系突变高风险患者无浸润癌生存率和总生存率，但是未经筛选的三阴性乳腺癌患者BRCA突变率仅11%，这限制了PARP抑制剂被广泛应用。多项研究已经证实免疫治疗对三阴性乳腺癌术前患者的效果，但是对三阴性乳腺癌术后患者的价值仍然存在争议。IMpassion030研究未能证实每周紫杉醇加用阿替利珠单抗序贯蒽环类化疗能够改善三阴性乳腺癌患者结局。相反，A-BRAVE研究表明，虽然术后一年阿维利尤单抗治疗并未显著提高高风险三阴性乳腺癌患者无病生存，但是次要终点总生存与对照组相比显著提高。SYSUCC-001研究表明，标准化疗后每天小剂量口服卡培他滨维持治疗，虽然显著提高三阴性乳腺癌患者无病生存率，但是未显著提高总生存率。这些数据凸显迫切需要更有效的治疗策略优化术后治疗，以造福广大三阴性乳腺癌患者。

铂类是具有细胞毒性的DNA损伤化合物，可导致DNA链断裂和细胞凋亡，该作用机制使其对DNA修复缺陷癌细胞（例如同源重组缺陷三阴性乳腺癌细胞）尤其有效。铂类化疗方案对早期三阴性乳腺癌术前治疗和晚期三阴性乳腺癌治疗效果明确，许多临床研究表明，将铂类加入术前化疗方案已被证实可以提高三阴性乳腺癌病理完全缓解率，并可能进一步改善患者生存结局，但是部分研究结果仍不一致，铂类能否提高患者长期生存率以及铂类疗效与种系BRCA突变的关联仍然存在诸多争议。根据这些结果，KEYNOTE-522、CamRelief和NeoTRIP研究确立以卡铂为标准治疗的术前化疗方案。铂类对术后治疗的作用仍未被充分研究，且现有证据有限。铂类加入三阴性乳腺癌术后治疗是否能带来生存获益，尤其与蒽环类和每周紫杉醇的最佳联合方案仍然存在疑问。对于术后治疗，PATTERN研究表明，6个周期每周紫杉醇联合卡铂无蒽环类方案与3个周期环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶序贯3个周期多西他赛相比，无病生存率显著提高，但是未见总生存率显著提高。因此，对于无法耐受蒽环类治疗的老年和心脏病患者，术后紫杉类+卡铂双药方案可能是合理的替代方案。PEARLY研究表明，术前和术后治疗将卡铂加入到8个周期蒽环类序贯紫杉类方案可提高生存率，但是术后治疗患者仅占29.4%，而且并非全部患者都接受每周紫杉醇方案，部分患者接受每三周多西他赛治疗。因此，三阴性乳腺癌术后治疗加入卡铂能否进一步提高生存率仍不明确，尤其以大剂量蒽环类序贯每周紫杉醇治疗为最佳方案的情况下。

2025年12月23日，国际四大医学期刊之一、英国医学会官方期刊《英国医学杂志》在线发表复旦大学附属肿瘤医院刘引①、龚悦①、朱秀之①、柳光宇①、余科达①、杨帆、陈力、贺敏、陈灿铭、曹阿勇、李俊杰、侯意枫、狄根红、吴炅、范蕾、王中华、邵志敏✉等学者的黄水晶（CITRINE）研究报告全文，首次对高风险早期三阴性乳腺癌术后化疗加入卡铂与标准化疗的患者长期生存和安全性进行随机分组比较。这是继北京PHILA研究、上海BCTOP-T-A01研究、广州2020-KY-007研究之后，《英国医学杂志》创刊185年以来第四次发表中国乳腺癌随机对照临床研究，也是第二次发表中国三阴性乳腺癌临床研究。

CITRINE (NCT04296175): Carboplatin Intensified Chemotherapy for TRIple NEgative Breast Cancer
OFFICIAL TITLE: A Prospective, Single Center, Randomized, Open-labled Stage III Clinical Trial Comparing the Efficacy and Safety of Anthracyclin Followed by Weekly Paclitaxel Versus Dose-dense Anthracyclin Followed by Weekly Paclitaxel Versus Dose-dense Anthracyclin Followed by Weekly Paclitaxel Combined With Carboplatin for High-risk, Triple-negative Early Breast Cancer

该单中心非盲随机对照三期临床研究于2020年3月至2022年3月在复旦大学附属肿瘤医院入组可手术高风险（定义为区域淋巴结阳性或淋巴结阴性但是Ki-67指数≥50%）三阴性乳腺癌根治术后女性患者808例，按1比1随机分为两组：

卡铂组404例：4个周期每2周表柔比星＋环磷酰胺，随后4个周期每周紫杉醇＋卡铂
对照组404例：4个周期每3周或每2周表柔比星＋环磷酰胺，随后4个周期每周紫杉醇

主要终点为全部入组患者无病生存，次要终点包括无复发生存、远处无病生存、总生存和安全性。

结果，其中807例接受研究治疗，中位随访44.7个月，卡铂组与对照组相比：

三年无病生存率：92.3%比85.8%（提高6.5%）
发病或死亡风险：降低36%（风险比：0.64，95%置信区间：0.43～0.95，P=0.03）

不过，比例风险假设评定结果表明该假设不成立（P=0.02）。

分段风险模型表明风险比随时间变化：

0至12个月风险比：0.31（95%置信区间：0.13～0.73）
12至36个月风险比：0.65（95%置信区间：0.39～1.09）
大于36个月风险比：1.98（95%置信区间：0.69～5.69）

关于次要终点，卡铂组与对照组相比：

三年无复发生存率：93.8%比88.3%（提高5.5%）
复发或死亡风险：降低41%（风险比：0.59，95%置信区间：0.37～0.93，P=0.02）
三年远处无病生存率：94.8%比89.8%（提高5%）
远处转移或死亡风险：降低39%（风险比：0.61，95%置信区间：0.37～0.98，P=0.04）
三年总生存率：98.0%比94.0%（提高4%）
总死亡风险：降低59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.20～0.83，P=0.01）
3至4级治疗相关不良事件发生率：66.7%比55.0%
治疗相关死亡发生率：0比0

因此，该研究结果表明，对于高风险早期三阴性乳腺癌，蒽环类→紫杉类术后化疗±卡铂相比，无病生存、无复发生存、远处无病生存、总生存都显著改善，主要原因是早期复发风险降低，且未出现新的安全问题。

该研究关键特点包括：明确界定目标人群，专门针对需要术后化疗的高风险患者，而非术前和术后治疗人群的混合，对照组患者蒽环类化疗后都接受每周紫杉醇化疗，这符合E1199研究推荐的优化方案，其中94.3%的患者遵循该剂量密集方案。无病生存预设亚组分析表明，卡铂组始终优于对照组。该研究创新地填补空白，首次证实大剂量蒽环类治疗后，每周联合紫杉醇和卡铂可显著提高生存率，与传统方案相比，三年无病生存率提高6.5%。

该研究分析表明，无病生存比例风险假设不成立，风险比随时间变化。具体而言，在三个预设时间段（0至12个月、12至36个月和大于36个月）构建分段多因素比例风险回归模型以及风险比随时间变化曲线都表明，获益集中于第一年，12至36个月逐渐减弱，并且36个月后高度不确定。36个月后发生无病生存事件数量相对有限，卡铂组仅发生11例无病生存事件，其中6例被归类为第二原发乳腺癌或对侧乳腺癌，而对照组发生5例无病生存事件，其中3例也是第二原发乳腺癌或对侧乳腺癌。这使远期风险比对单个事件较为敏感，因此需要谨慎解读，并强调需要延长随访时间以充分评定获益的持久性。不过，时间变化告诉临床医生，加入卡铂主要降低早期复发风险，而长期差异不太确定。

与本研究设计相似的NRG-BR003研究已于美国临床肿瘤学会2025年年会发表，虽然未达到统计学意义，但是五年无浸润癌生存率提高4.9%被认为有临床意义。此外，NRG-BR003研究与本研究的患者人群、研究终点时间跨度以及高风险疾病定义存在显著差异。此外，种族和遗传背景差异也可能是造成结果差异的潜在因素之一。

此外，探索性分期分层分析表明，II或III期与I期乳腺癌相比，绝对获益显著，风险比分别为0.61和0.76，但是分期（I期与II或III期）与卡铂疗效相互作用检验结果不显著（P=0.63）。这表明卡铂对I期与II或III期乳腺癌患者无病生存临床获益相似。该研究并未入组纯粹I期患者，而是入组具有高风险生物学特征I期三阴性乳腺癌患者，Ki-67≥50%且淋巴结阴性。此类患者复发风险相对较高，与II或III期乳腺癌相似，因此有必要采用强化治疗方案。对于低风险I期乳腺癌，将来应该探索简化治疗方案，例如紫杉醇联合卡铂不含蒽环类化疗方案已被PATTERN研究和WSG-TN研究证实是此类患者可选治疗方案。此外，该团队正对部分三阴性乳腺癌患者进行研究以评价完全免化疗可行性，例如肿瘤浸润淋巴细胞水平高的低风险人群。确定是否强化或简化治疗方案的努力超越简单二元推理，而是层次丰富、错综复杂的探索过程。

不良事件特征与既往报道的大剂量蒽环类、每周紫杉醇和卡铂的不良事件特征一致，未发现新的安全问题。正如预计，卡铂组3或4级治疗相关不良事件发生率高于对照组（66.7%比55.0%），主要由血液学毒性引起，包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。两组患者发热性中性粒细胞减少发生率相似，且主要发生于大剂量蒽环类治疗期间。全部大剂量蒽环类治疗患者都被建议聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防治疗，这可降低感染风险，发热性中性粒细胞减少发生率也证实该点。卡铂组与对照组相比，任何级别和3或4级贫血和血小板减少发生率都较高，这些不良事件通常可通过常规支持治疗或剂量调整进行控制，卡铂组仅1例患者由于贫血需要输血。此外，卡铂输注反应需要密切关注，因为这些反应导致13例患者停止卡铂治疗。这些反应主要发生于化疗最后一个周期。值得注意的是，卡铂组与对照组相比，治疗相关严重不良事件发生率并未显著增加（4.2%比3.2%）。此外，两组完成全部疗程患者比例相似（94.3%比98.5%）。因此，卡铂方案安全性总体可控，有助于最大程度提高治疗剂量，从而对可能治愈乳腺癌获得良好的长期癌症相关结局。

该研究局限性在于，KEYNOTE-522研究已表明显著临床优势，使化疗联合免疫治疗被广泛认可为II或III期三阴性乳腺癌患者首选治疗方案。最新研究证据表明，术前帕博利珠单抗优于术后化疗。因此，本研究设计一定程度偏离当前标准治疗方案。不过，一些背景因素也应予以考虑。KEYNOTE-522研究无疑具有里程碑意义，有可能改变临床实践。尽管如此，该研究的指南推荐级别为2A，表明其基于较低级别证据的专家共识。此外，术前免疫治疗联合化疗生存获益很大程度仍然仅有KEYNOTE-522研究数据支持。况且，本研究启动时，帕博利珠单抗尚未获准用于术前治疗。新的术后治疗被临床实践广泛应用通常需要一段时间。此外，术前临床分期有时可能低估病理分期，从而导致先手术后化疗。因此，不可避免地存在一部分患者，在手术切除和病理评定之前无法明确分期为II或III期。本研究为高风险可切除三阴性乳腺癌提供有价值的术后治疗选择，但是既不能取代局部晚期乳腺癌术前化疗联合免疫治疗，也不能否定术前治疗诸多获益。随着三阴性乳腺癌治疗不断发展，目标仍是将肿瘤生物学特性与特定患者治疗策略相匹配，治疗方案选择应以临床具体情况和风险分层为指导。

　　该研究还存在其他值得考虑的局限性。首先，由于担心大剂量给药方案耐受性，对照组未能统一采用每3周或每2周大剂量蒽环类联合每周紫杉醇的方案，从而导致对照组存在一定异质性和偏倚。不过，研究主要终点观察到94.3%的对照组接受与卡铂组相同每2周蒽环类方案。其次，全部患者为中国人，研究结论可能不适用于其他种族，需要更多证据证实这些结论适用于其他人群。第三，本研究非盲设计可能引入潜在偏倚，影响结果客观性。不过，全部结果评定者和数据收集者都不知治疗分配，以最大程度减少潜在偏倚。第四，超过75%的患者未进行BRCA基因检测，缺乏这些数据可能阻碍对铂类疗效与BRCA状态关联的进一步研究。最后，长期生存数据尚不成熟，强调延长随访以全面评价治疗效果持久性的必要性，尤其总生存目前随访时间不足以得出明确结论。

　　对此，《英国医学杂志》发表意大利肿瘤内科专家同期社论：高风险三阴性乳腺癌术后卡铂，对于未能获得术前免疫治疗的患者是潜在选择。

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