（44）过氧化物酶体增殖物激活受体在子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征中的作用

子宫内膜异位症和腺肌症，子宫肌瘤专辑，第（44）篇。

本篇由二篇译文组成。分别是PPAR在子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征中的作用机制综述。

PPARs（过氧化物酶体增殖物激活受体），特别是PPARγ是我们耳熟能详的信号分子之一。因为王若光老师在诊疗中反复讲述近二十年，其在生殖及内分泌，糖代谢和脂代谢，炎症，血管形成等关系，在多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症病理生理及治疗中的重要意义。王若光老师特别熟悉分子生物与医学遗传学，分子病理生理学及药理毒理学，药用植物学，植物化学及药剂学等，并常常融会贯通于临床各类疾病诊疗中，如病毒感染，高血压，糖尿病，糖脂代谢，免疫衰老与炎症衰老，生殖衰老及性发育基础与差异等等；从生殖、妇产相关疾病，到不孕不育相关，妊娠失败与病理，产前及胚胎发育，出生缺陷与产前诊断，以及产后生殖生理，临床诸多疾病如病毒感染，呼吸、消化，高血压，心血管及代谢性疾病等等，多学科融会贯通的专业强大令人赞叹。为了让大家理解王若光教授中西医结合诊疗中的基础机制和原理，我们还是决定分享相关进展，以使更多人了解其基础机制与进展。

（1）过氧化物酶体增殖物激活受体在子宫内膜异位症中的作用

这是发表在 Front Med (Lausanne). 2024 Apr 16:11:1329406.的一篇Review文章。

摘要

子宫内膜异位症是女性慢性盆腔疼痛最常见的病因，且与不孕症有关。尽管该病的病因尚不明确，但它是一种由多种遗传、表观遗传和环境因素决定的遗传性疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是控制基因表达的核受体蛋白。我们通过 MEDLINE 和 LIVIVO 数据库进行了文献回顾，以探究 PPARs 在子宫内膜异位症病理生理学中的作用，并成功找到了 2001 年至 2022 年间 36 篇相关文献。关于子宫内膜异位症中 PPAR 的表达，PPARγ 似乎是研究最多的 PPAR 同种型，它影响疾病发生和进展中涉及的多种途径。值得注意的是，针对 PPAR 系统的多种治疗药物已被确定为子宫内膜异位症治疗中的创新、有效的替代疗法。总之，PPARs 在子宫内膜异位症的病理生理学和治疗中都发挥着重要作用。

关键词：子宫内膜异位症；表观遗传学；炎症；过氧化物酶体增殖物激活受体；血管生成。

1 引言

子宫内膜组织在育龄女性子宫外生长被称为子宫内膜异位症，这是一种慢性疾病（1 – 3）。根据子宫内膜异位病灶的不同位置，子宫内膜异位症存在多种临床特征（4，5）。更确切地说，子宫内膜异位症患者通常会报告性交疼痛、慢性盆腔疼痛，以及痛经、阴道出血和/或不孕（6）。受影响的患者可能一直无症状。如果子宫内膜异位病灶侵犯泌尿系统，可能会出现尿痛/血尿，而肠道受累时则可能出现便痛/便血（7）。子宫内膜异位症的初步诊断主要基于经阴道超声检查结果，同时结合全面的体格检查和患者病史（8，9）。子宫通常不会增大，但卵巢囊肿或直肠阴道隔和/或膀胱中的结节需要进一步检查（10）。目前认为最可靠的确认性检查是腹腔镜检查，因为它可以检测到子宫内膜异位粘连和植入（11）。大多数无症状女性应采取期待疗法（12）。当没有并发症且仅有中度盆腔疼痛时，使用止痛药结合持续服用激素避孕药是治疗有症状子宫内膜异位症的合适方法（13）。如果症状严重，可能需要使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或口服雌孕激素避孕药（14, 15）。当药物治疗无效或病情复杂时，腹腔镜下切除和热破坏子宫内膜异位病灶是最常见的手术治疗方法（16）。子宫内膜逆流和腹膜化生是两种最常见的发病假说，但子宫内膜异位症的发展和进展的确切病理生理学机制仍未完全阐明（17, 18）。血行/淋巴播散假说、胚胎发生假说和干细胞募集假说也是相关的假说（17）。

由脂肪酸激活的核受体被称为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）（19）。PPAR 的三种异构体 PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ，它们各自具有不同的代谢调节功能、组织分布和配体结合特性（20, 21），在体内均存在。PPAR 可与维甲酸 X 受体（RXR）形成异二聚体，并与启动子区域内的特定 DNA 反应元件结合，从而有效诱导或抑制其靶基因的表达（22）。由于 PPAR 配体结合腔的体积较大，多种天然和合成配体均可结合，从而取代共抑制因子为共激活因子，进而增强 PPAR 的作用（23, 24）。PPAR 控制的少数过程包括脂肪酸的分布和代谢、多种细胞生物学过程、能量平衡、细胞分化和免疫机制（25, 26）。更具体地说，PPARα 共同决定脂肪酸代谢，并在心脏、骨骼肌、肝脏、肠道、肾脏和棕色脂肪组织等多种器官中高度表达。脂肪酸氧化受 PPARβ/δ 调节，该物质广泛表达，还能调节血糖和胆固醇水平。至于脂蛋白代谢、脂质生物合成、脂肪生成和胰岛素敏感性，PPARγ 在脂肪细胞中的表达量最高（23, 27）。

子宫内膜异位组织中类固醇激素受体的分子特征：在子宫内膜异位组织中，由于多种核受体（如 NR5A1 和 ESR2）的上调，局部雌二醇（estradiol）水平维持在较高状态。这些受体通过与炎症因子相关的反馈环路相互连接。

子宫内膜异位症基质细胞中 ESR1 : ESR2 比值异常降低，与 PGR（孕激素受体）水平降低相关，这会导致孕激素耐受（progesterone resistance）。进一步地，这种状态通过异常的视黄酸信号通路促成一种高雌激素环境（hyperestrogenic environment）。

缩写：COX-2：环氧合酶-2，ESR1：雌激素受体 α，ESR2：雌激素受体 β， HSD17B2：17β-羟类固醇脱氢酶 2 型，PGE2：前列腺素 E2，PPARβ/δ：过氧化物酶体增殖物激活受体 β/δ，PGR：孕激素受体，RAR：视黄酸受体，RERG：RAS 样雌激素调控生长抑制因子，NR5A1：类固醇生成因子 1（SF-1），StAR：类固醇生成急性调控蛋白，TNF：肿瘤坏死因子

标签（右上角框）：Cell survival：细胞存活，Anti-apoptosis：抗凋亡， Inflammation：炎症（参见：20231022深圳市妇幼：EMS相关生殖病理后果（王若光））

迄今为止，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）已被证实直接或间接地共同决定着与癌症和/或妇科健康状况相关的众多过程（28–31）。本文献综述的重点在于探究 PPARs 在子宫内膜异位症中的确切作用。通过 MEDLINE 和 LIVIVO 数据库进行文献检索。为了符合纳入标准，稿件必须包含用英语撰写的原创研究文章和科学摘要，且明确报告了 PPARs 在这种妇科疾病中的作用。涉及 PPARs 在子宫肌瘤或子宫内膜癌中作用的研究必须排除在外。使用了“过氧化物酶体增殖物激活受体”、“PPAR”和“子宫内膜异位症”这些检索词。排除重复项后，共确定了 2001 年至 2023 年间发表的 55 篇文章。在初步筛选过程中，经过摘要审查，共有 8 篇作品被剔除。在对剩余 47 篇出版物的全文进行详细分析后，最终选出了 2001 年至 2022 年间符合纳入标准的 36 篇相关研究用于文献综述。图 1 描绘了上述的筛选过程。

图 1 PRISMA 流程图，直观地总结了筛选过程。

2 遗传学 – 表观遗传学在子宫内膜异位症中的作用

根据遗传学 – 表观遗传学（G-E，genetic-epigenetic）理论，子宫内膜异位症实际上是在一系列累积的 G-E 细胞变化发生之后才开始的。因此，遗传倾向更强且遗传事件更多的女性患病风险更高，而子宫内膜异位症也可能由除子宫内膜以外的任何多能细胞发展而来。该理论还解释了为何“类似子宫内膜的细胞”会存在显著的 G-E 差异。在这种情况下，子宫内膜异位症的形成需要一系列累积的 G-E 事件（32）。细胞分裂过程中可能会出现错误，在二噁英、氧化应激或电离辐射存在的情况下，风险可能会增加。子宫内膜的风险更高，因为它是我们体内生长最快的组织。此外，逆向月经、微生物群以及腹腔的氧化应激与子宫内膜异位症有特定关联（33, 34）。在子宫内膜异位症中，由基因组不稳定引发的频繁癌症驱动突变是 DNA 突变的例子（35–37）。而表观遗传事件尚未有记录。然而，一个挑战在于表观遗传重组可能过于复杂甚至不可逆。因此，尽管最终在组织学上可能相似，但 G-E 理论认为子宫内膜异位症细胞经历了不可逆的 G 和/或 E 变化，从而永久性地将子宫内膜异位症与子宫内膜区分开来（32）。这些子宫内膜异位症细胞可能会导致周围细胞发生可逆性化生，从而使它们在组织学上类似于子宫内膜，这种可能性目前更多是推测性的。当考虑到即使在切除时留有安全距离，复发率仍会上升时，这一点就强烈暗示了这一点，尽管尚未得到正式证明。根据 G-E 理论，子宫内膜异位症可以由任何类型的低分化细胞发展而来，如干细胞和骨髓细胞。然而，从已经以这种方式进展的子宫内膜或胚胎残余发展而来的可能性更高（32）。每个子宫内膜异位症病灶都有独特的 G-E 事件的数量和类型，因为它们是克隆性的，并且具有不同的分子生物学特征，这解释了不同程度的孕激素抵抗或芳香化酶活性（38, 39）。这种变异也解释了为何有些病灶不痛或不会引起远处不适（40），以及为何不同患者对激素治疗的反应各异（41, 42）。G-E 事件的具体排列也可能解释了病灶中浅表型、囊肿型或深部子宫内膜异位症的出现。还必须指出的是，子宫内膜异位症相关的子宫内膜、免疫学、不孕症和妊娠方面的诸多变化并非总是由子宫内膜异位症引起，而是可能归因于遗传倾向（32）。未服用雌激素的女性在绝经多年后偶尔也会出现深部子宫内膜异位症，这也可用 G-E 发病机制来解释（32）。

3 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）在子宫内膜异位症发病机制中的作用

Chen 等人进行了基因本体论和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析，并指出 PPAR 信号通路与子宫内膜细胞的增殖、转移和自噬有关（43）。此外，Hornung等人评估了 PPARs 在吸引巨噬细胞进入子宫内膜异位症患者腹腔中的作用。研究人员通过免疫细胞化学法在腹腔巨噬细胞和人组织细胞淋巴瘤 U937 细胞的细胞核内定位了 PPARα 和 PPARγ。PPARα 激动剂 WY14643 可促进 U937 细胞迁移，而罗格列酮则可抑制其迁移。子宫内膜异位症患者的腹腔液可激活瞬时转染了 PPARα 报告基因的 U937 细胞，但不能成功激活 PPARγ 构建体。值得注意的是，瞬时转染了 PPAR 报告基因的 U937 细胞在子宫内膜异位症患者腹腔液处理后，其上调程度与子宫内膜异位症的分期有关。相反，用健康对照者的腹腔液处理后，PPAR 反应元件的转录激活作用被下调（44）。

王若光：子宫内膜异位症，子宫肌瘤，腺肌症，内膜息肉，在病理生理上具有同向性，遗传学上具有共同起源

（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述

（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略

（三、165）解释子宫内膜异位症易感性的最新见解——从遗传学到环境

（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）

（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论

（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义

（三、249）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症及其共病关系的见解

（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象

（三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、（Epi）表观遗传和环境参与的更新

（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展

（三、248）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病情况

3.1 PPARα 在子宫内膜异位症发病机制中的作用

迄今为止，已有两项研究探讨了 PPARα 在子宫内膜异位症中的作用。 Peng 等人（45）证明，异位子宫内膜间质细胞产生的高局部雌激素水平促进朊蛋白的表达，朊蛋白作为关键介质，通过负向调节 PPARα 通路增强胆固醇积累和雌激素生成，从而促进子宫内膜异位症的发展。此外，Pergaliotis 等人研究了手术诱导子宫内膜异位症的小鼠，报告称 PPARα 缺陷小鼠无法在植入部位正常诱导血管生成以维持足够数量的子宫内膜异位囊肿，因此植入部位的炎症程度显著高于对照组动物。然而，在对照组中，成纤维细胞活性显著上调（46）。

3.1 PPARα 在子宫内膜异位症发病机制中的作用

迄今为止，已有两项研究探讨了 PPARα 在子宫内膜异位症中的作用。

Peng 等人（45）证明，异位子宫内膜基质细胞产生的高局部雌激素水平促进朊蛋白的表达，朊蛋白作为关键介质，通过负向调节 PPARα 通路增强胆固醇积累和雌激素生成，从而促进子宫内膜异位症的发展。此外，Pergaliotis等人研究了手术诱导子宫内膜异位症的小鼠，报告称 PPARα 缺陷型小鼠无法在植入部位正常诱导血管生成以维持足够数量的子宫内膜异位囊肿，因此植入部位的炎症程度显著高于对照组动物。然而，在对照组中，发现成纤维细胞活性显著上调（46）。

3.2 PPARα 靶向药物在子宫内膜异位症治疗中的效果

Chen 等人建立了子宫内膜异位症的首个大鼠模型，并使用从子宫内膜异位症患者病变组织中分离的人异位子宫内膜基质细胞（HEcESCs）建立了第二个子宫内膜异位症模型。在大鼠模型中给予白藜芦醇后，观察到在病灶大小减小和异常脂质谱纠正方面具有显著疗效。脂质组学分析显示，一方面鞘脂显著增加，另一方面甘油三酯和大多数磷脂减少。给予白藜芦醇后，HEcESCs 的增殖能力和侵袭性参数均降低，而早期凋亡比例增加。在两个模型中，PPARα 的激活也被描述为子宫内膜异位症恢复的潜在因素（47）。Massimi 等人（48）用阿司匹林和其他非阿司匹林非甾体抗炎药（NSAIDs）处理 12Z 子宫内膜异位上皮细胞，诱导了 PPARα 的表达。

3.3 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）在子宫内膜异位症发病机制中的作用

在子宫内膜异位症中，研究最多的过氧化物酶体增殖物激活受体无疑是 PPARγ。

Caserta等人（49）指出，子宫内膜异位症患者的 PPARγ 水平高于其他原因导致不孕的女性。此外，Liu 等人发现，卵巢子宫内膜异位囊肿和深部浸润性子宫内膜异位症的 PPARγ 免疫反应性均显著降低。尤其值得注意的是，深部浸润性子宫内膜异位症患者组的 PPARγ 染色水平显著更低。另外，PPARγ 染色水平与纤维化程度呈负相关（50）。此外，Zolbin 等人进行了基因表达分析，表明子宫内膜异位症可能会改变 PPARγ 的表达。更确切地说，let-7b 模拟物显著降低了 PPARγ 的信使核糖核酸（mRNA）水平，而 microRNA-342-3p 模拟物则提高了其表达水平（51）。Harzif 等人报道了一位 34 岁患有腹壁疤痕处盆腔外子宫内膜异位症的患者。对腹膜子宫内膜异位症样本和子宫内膜样本进行了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）mRNA 表达的逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测。聚合酶链反应检测结果显示，腹膜子宫内膜异位症组织中 PPARγ 的活性高于正常子宫内膜组织（52）。

Dogan等在一项病例对照研究中，纳入了 55 名无子宫内膜异位症的对照女性和 51 名患有 I 至 IV 期子宫内膜异位症的女性，对 PPAR-γ2 第 12 位氨基酸由脯氨酸变为丙氨酸（Pro12Ala）的多态性与子宫内膜异位症的相关性进行了研究。研究组发现，子宫内膜异位症患者中 Pro-12-Ala 多态性的频率高于对照组。有趣的是，在复发一次或多次的子宫内膜异位症患者中，该频率更高，这表明 12-Pro 等位基因可能在异位子宫内膜碎片的着床和生长方面具有保护作用，而 12-Ala 等位基因可能促进子宫内膜异位症的发展、进展和复发（53）。此外，清水等人证明，在日本人群中，PPAR-γ Pro12Ala 多态性的基因型或等位基因频率分布与子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的存在无关。然而，PPAR-γ 161CC 基因型和 161C 等位基因频率在患有子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的女性中似乎有显著的过度表达（54）。在类似背景下，Huang 等人在韩国人群中对 427 名对照者和 446 名患者进行了病例对照研究。PPAR-γ2 Pro12Ala 多态性的分布情况在晚期子宫内膜异位症组和对照组之间存在差异，而 Ala-12 等位基因变体的频率在对照组中显著高于晚期子宫内膜异位症患者（55）。最后但同样重要的是，Beeram等人报告称，在印度人群中，PPARγ 共激活因子 1α（PGC-1α）的基因变异似乎与子宫内膜异位症的风险无关，PGC-1α 基因的 GTT 构成了印度女性中最常见的单倍型（56）。

表 1 总结了 PPARγ 在子宫内膜异位症发病机制中的作用。

表 1. PPARγ 在子宫内膜异位症发病机制中的作用。

研究	子宫内膜异位症实体	主要结果
Caserta 等人（49）	子宫内膜异位症（具体原因未明确）	子宫内膜异位症患者的PPARγ水平高于其他不孕原因的女性
Liu 等人（50）	卵巢子宫内膜囊肿深层浸润性子宫内膜异位症	显著降低对PPARγ的免疫反应性
Zolbin 等人（51）	子宫内膜异位症（具体原因未明确）	Let-7b显著降低PPARγ mRNA水平，microRNA-342-3p拟态提升PPARγ mRNA水平
Harzif等人（52）	腹壁瘢痕中的盆外子宫内膜异位症	与真位子宫内膜异位症相比，腹壁子宫内膜异位症的PPARγ活性更高
Dogan 等人（53）	子宫内膜异位症I–IV期	子宫内膜异位症患者中Pro-12-Ala多态性发生频率更高
Kiyomizu 等人（54）	子宫腺肌症子宫内膜异位症（具体情况不明确）	PPAR-γ Pro12Ala多态性基因型或等位基因频率分布与日本人群中子宫腺肌症和/或子宫内膜异位症之间无关联
Huang 等人（55）	晚期子宫内膜异位症	在韩国晚期子宫内膜异位症患者中，Ala-12等位基因变异的PPAR-γ2 Pro12Ala多态性频率显著较低
Beeram 等人（56）	子宫内膜异位症（具体原因未明确）	PGC-1α的遗传变异与印度人群的子宫内膜异位症风险无关

3.4 抗高血压、抗糖尿病及调脂药物在子宫内膜异位症中与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）相关的治疗效果

格列酮是噻唑烷二酮的合成衍生物，被指定为强效口服抗糖尿病药物（57）。一个土耳其研究小组将子宫内膜组织碎片移植到 28 只大鼠的腹壁内表面，并连续给该组大鼠口服罗格列酮。令人惊讶的是，PPARγ 激动剂成功地显著降低了研究大鼠模型中子宫内膜异位症的高度、宽度、长度和球体体积（58, 59）。此外，Zhang 等人（60）将罗格列酮应用于手术诱导的子宫内膜异位症大鼠，增强了 PPARγ 的表达，并通过抑制血管生成以及诱导细胞凋亡来影响子宫内膜异位症的发展和进展。2002 年，Pritts 等人（61）在其首次相关出版物中描述，罗格列酮和 15 去氧-Δ12,14 前列腺素 J2 在体外降低了子宫内膜基质细胞中调节活化正常 T 细胞表达和分泌（RANTES）的转录和翻译。一年后，同一研究小组得出结论，向子宫内膜异位症基质细胞中添加 PPARγ 配体可通过特定的 PPARγ 反应元件抑制 RANTES 启动子活性（62）。此外，奥利瓦雷斯等人将塞来昔布与罗格列酮联合应用于手术诱导的子宫内膜异位症小鼠模型，并指出病变平均数量、植入体积或血管化水平均有显著统计学意义的降低。值得注意的是，植入物内细胞增殖的下调具有显著统计学意义，而细胞凋亡则显著增加（63）。2010 年，夏尔马等人用阿托伐他汀处理从异位子宫内膜中分离出的子宫内膜 – 子宫内膜异位症基质细胞，观察到 PPARγ 的表达显著增加（64）。一年后，同一研究小组研究了罗格列酮和 15d-PGJ2 对子宫内膜 – 子宫内膜异位症基质细胞的治疗效果，再次得出结论，这两种药物可能有助于 PPARγ 的表达（65）。

Ohama等人用吡格列酮处理子宫内膜异位症间质细胞，报告称肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导的白细胞介素-8生成显著减少，同时子宫内膜异位症间质细胞的生长受到抑制，p65 的浓度也有所降低（66）。此外，金等人（67）对患有 III 期或 IV 期子宫内膜异位症且正在接受体外受精的不孕患者，在促性腺激素释放激素激动剂控制性卵巢刺激的同时使用吡格列酮治疗，发现吡格列酮治疗后胚胎着床率显著提高，血清 RANTES 水平显著降低。2009 年，麦金农等人发表了他们关于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与子宫内膜异位症关联的首篇原创研究论文。在腹膜病变中，子宫内膜异位症患者的疼痛随着 PPARγ 表达的增加而加剧。然而，PPARγ 的表达程度与患者所处的分期无关（68）。三年后，同一研究小组用环格列酮和吡格列酮处理子宫内膜间质细胞，发现白细胞介素-6 和白细胞介素-8 的释放呈剂量依赖性减弱（69）。

Wu 等人用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素 A 和环格列酮培养永生化子宫内膜细胞系和子宫内膜异位症细胞系，发现曲古抑菌素 A 能以剂量依赖的方式上调 PPARγ 表达，而环格列酮能抑制子宫内膜异位症细胞的增殖（70）。此外，卡沃西等人用 PPARγ 激动剂环格列酮处理子宫内膜上皮细胞系 EM42 和间皮细胞系 LP9。将 40 毫摩尔环格列酮应用于 EM42 细胞，可使 EM42 细胞对 LP9 细胞的附着减少 27%，而对 EM42 和 LP9 细胞同时使用 40 毫摩尔环格列酮，可使 EM42 细胞对 LP9 细胞的附着减少 37%。对 EM42 细胞施用 40 毫摩尔环格列酮，还能使其对透明质酸的附着减少 66%。然而，环格列酮并未降低 EM42 细胞穿过 LP9 单层的侵袭能力（71）。2004 年，勒博维奇等人发表了他们关于环格列酮在子宫内膜异位症大鼠模型中的作用的首篇原创研究论文，并报告称使用这种噻唑烷二酮类药物可能显著降低异位子宫组织的平均湿重和大小。值得注意的是，接受环格列酮治疗的大鼠也出现了明显的上皮组织退化（72）。三年后，同一研究小组在已确诊子宫内膜异位症的狒狒模型中测试了罗格列酮的效果。未接受罗格列酮治疗的狒狒子宫内膜异位病灶的表面积显著更高，而接受罗格列酮治疗的狒狒其腹膜子宫内膜异位病灶表面积的相对减少幅度更大（73）。2010 年，研究人员在狒狒模型中进行了一项前瞻性、随机、安慰剂对照研究，以确定这一次吡格列酮是否能阻止子宫内膜异位症的发展。未接受吡格列酮治疗的狒狒不仅子宫内膜异位病灶的表面积更大，而且体积也更大，总体病灶数量也显著更多（74）。三年后，Lebovic 等人揭示，环格列酮通过改变细胞周期控制和诱导细胞内源性凋亡，成功抑制子宫内膜异位症上皮细胞 12Z 的生长达 35%，抑制子宫内膜异位症间质细胞 22B 的生长达 70%，降低 12Z 和 22B 细胞中前列腺素 E2 受体（EP）2 和 EP4 的 mRNA 表达，并通过 EP2 和 EP4 以间质 – 上皮细胞特异性的方式下调 12Z 和 22B 细胞中 P450 香豆素酶 mRNA 和蛋白质的表达及雌酮的生成（75）。

Wang 等人通过将子宫内膜碎片移植到大鼠腹膜壁上建立了子宫内膜异位症大鼠模型，然后给大鼠施用白藜芦醇。高剂量白藜芦醇处理可诱导模型大鼠异位病灶组织中腺上皮细胞中 PPARγ 表达的强烈染色，从而诱导子宫内膜异位症大鼠异位病灶中 PPARγ 激活（76）。

2014 年，Nenicu 等人（77）证明血管紧张素 II 型 1 受体阻滞剂替米沙坦可上调腹膜子宫内膜异位症样病变中的 PPARγ，从而导致免疫细胞含量降低、CD31 阳性微血管密度降低以及 Ki67 阳性增殖细胞数量减少。三年后，研究人员强调替米沙坦与环氧化酶（COX）-2 抑制剂帕瑞昔布联合治疗腹膜子宫内膜异位病灶可协同促进基质和腺体中 PPARγ 的表达（78）。

Yang 等人用戊酸雌二醇和自体移植建立了子宫内膜异位症大鼠模型，并通过灌胃给予不同剂量的中药“QIU”治疗 4 周，其通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）/核因子κB（NF-κB）信号通路促进自噬并抑制血管生成（79）。

图 2 展示了所有已确定的对 PPARγ 有调节作用且在子宫内膜异位症治疗中发挥重要作用的治疗剂。

图 2 调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的治疗药物用于子宫内膜异位症的治疗。一些已确立的药物类别（如镇痛药；抗糖尿病药等）似乎通过上调或下调子宫内膜异位细胞中 PPARγ 的表达而显示出良好的治疗效果。

4 讨论

已有研究表明，各种哺乳动物的子宫中均存在过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的各亚型（80）。然而，每个人或物种的生理状态可能是其表达模式存在差异的原因（80）。鉴于 PPAR 在不同生殖条件下的差异表达，它们似乎参与了子宫内膜在妊娠期间胚胎着床或发情周期中黄体溶解所必需的多种分泌功能的调节（81–83）。它们与前列腺素、类固醇和细胞因子的相互作用可能成为其在子宫内膜水平产生影响的途径（80）。此外，在子宫内膜出现囊性子宫内膜增生和子宫积脓等炎症过程中，PPAR 表达谱的改变似乎会影响信号转导，并导致激素紊乱（84）。值得注意的是，PPAR 激动剂已被证明与雌二醇诱导的小鼠子宫增生和增殖有关（85）。迄今为止，仅有少数药物（如孕激素激素疗法或促性腺激素释放激素调节剂）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗子宫内膜异位症（86）。据我们所知，目前尚未有综述文章专门探讨过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）在子宫内膜异位症中的作用。因此，本文旨在全面回顾有关 PPARα 和 PPARγ 亚型在子宫内膜异位症发生和发展中的作用，以及它们作为潜在抗子宫内膜异位症治疗靶点的潜力的文献（图 3）。

图 3 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）在子宫内膜异位症中的作用。PPARα 和 PPARγ 似乎会影响该疾病发生和发展的多种途径，包括炎症、血管生成、免疫反应以及（表观）遗传学。

迄今为止，仅有两个研究小组对 PPARα 在子宫内膜异位症中的作用进行了研究。根据研究结果，PPARα 通路的负向调节似乎会促进子宫内膜异位症的发展，并阻碍适当的血管生成，这与子宫内膜异位症植入部位的炎症水平直接相关。在 PPARα 治疗靶向的背景下，给予子宫内膜异位症患者白藜芦醇似乎会激活 PPARα，这可能有助于该疾病的康复。阿司匹林和其他非甾体抗炎药也能成功诱导 PPARα 的表达。

PPARγ 无疑是子宫内膜异位症中研究最多的 PPARγ 同种型。子宫内膜异位症患者的 PPARγ 水平往往发生改变，卵巢子宫内膜异位囊肿和深部浸润性子宫内膜异位症对 PPARγ 的免疫反应性显著降低，但腹壁子宫内膜异位症的 PPARγ 活性高于在位子宫内膜。有趣的是，子宫内膜异位症的确切位置和范围似乎会影响 PPARγ 的表达模式。此外，PPAR-γ2 Pro12Ala 多态性似乎在不同种族人群中与子宫内膜异位症的风险存在不同的相关性。例如，在日本人群中，PPAR-γ Pro12Ala 多态性的基因型或等位基因频率分布与子宫腺肌病和/或子宫内膜异位症的存在之间没有关联。而在韩国人群中，晚期子宫内膜异位症患者与健康女性之间 PPAR-γ2 Pro12Ala 多态性的分布存在差异。值得注意的是，PGC-1α 的基因变异似乎与印度女性患者子宫内膜异位症的风险无关。

在 PPARγ 治疗靶向的背景下，罗格列酮、吡格列酮和环格列酮等噻唑烷二酮类药物似乎具有强大的治疗作用，能够成功抑制子宫内膜异位症的炎症，降低异位子宫组织的平均湿重和大小，甚至有助于提高生育能力。白藜芦醇治疗可诱导子宫内膜异位症异位病灶中 PPARγ 的激活，而替米沙坦则可上调腹膜子宫内膜异位症样病变中的 PPARγ，从而产生连续的抗炎和抗增殖作用。令人印象深刻的是，中药 QIU 似乎能通过 PPARγ/NF-κB 信号通路有效诱导自噬并阻断血管生成。

遗憾的是，截至目前尚未发现有研究纳入了足够数量的组织样本，这本可以提供更可靠和客观的结果。此外，在随机对照试验中，也未给子宫内膜异位症患者使用过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，以评估这些药物的临床适用性/疗效，并识别潜在未知的毒性作用。因此，未来的研究应解决上述缺陷，理想情况下，应分别研究早期和晚期子宫内膜异位症中 PPAR 的功能。最重要的是，应彻底测试这些新型药物对子宫内膜异位症特定症状（即不孕症或慢性盆腔疼痛）的疗效，因为这两种情况是药物治疗的两种截然不同的结果和治疗目标。

本综述的局限性之一在于研究选择时采用的方法不够系统。尽管系统文献综述遵循严格的规则和标准，是查找相关研究文章最准确的方法，但这种方法需要一个精确的研究问题，从而排除了诸如 PPAR 在子宫内膜异位症中的作用等更广泛的主题。此外，发表偏倚（统计学上不显著的研究数据不太可能发表）以及相关的证据选择偏倚也是本研究的不足之处。

5 结论

总之，本文献综述强调了 PPAR 在子宫内膜异位症发病和进展中的关键作用，并强调了 PPAR 激动剂对子宫内膜异位细胞的治疗潜力。为了得出无偏且可重复的结果，并全面阐明 PPAR 在子宫内膜异位症发病机制和治疗中的作用，仍需在该领域开展更多的系统研究，包括基因敲除或敲低研究模型以及上调或下调调节剂的应用。

参考文献（略）。

（2）过氧化物酶体增殖物激活受体在多囊卵巢综合征中的作用

这是发表在 J Clin Med. 2023 Apr 17;12(8):2912.的一篇Review文章。

摘要

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见的内分泌紊乱疾病。患者通常会出现严重的月经不调、皮肤问题以及与胰岛素抵抗相关的健康状况。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是核受体蛋白，能够调节基因表达。为了探究 PPARs 在 PCOS 病理生理学中的作用，我们利用 MEDLINE 和 LIVIVO 数据库进行了文献综述，共找到 2003 年至 2023 年间发表的 74 篇相关研究。不同研究小组在 PCOS 中 PPAR 表达方面得出了相互矛盾的结论。有趣的是，许多天然物质被发现是治疗 PCOS 的新型强效替代疗法。总之，PPARs 在 PCOS 中似乎发挥着重要作用。

关键词：PPAR；过氧化物酶体增殖物激活受体；多囊卵巢综合征。

1. 引言

多囊卵巢综合征（PCOS）是全球育龄女性中最常见的内分泌紊乱疾病[1]。其症状通常在青春期开始出现，症状包括月经不规律、皮肤问题、胰岛素抵抗以及相关健康问题[2]。在成年人中，PCOS 的诊断依据是至少符合罗得岛标准中的两项，同时排除其他内分泌疾病。罗得岛标准要求满足以下三项中的两项：稀发排卵和/或无排卵、高雄激素血症，以及超声检查显示卵巢体积≥10 毫升和/或卵巢多囊（一侧或双侧卵巢存在多个囊性卵泡）[3]。除了详细的病史和全面的临床检查外，实验室检查对于确认高雄激素血症以及排除其他内分泌疾病（如高催乳素血症或甲状腺功能障碍）也至关重要[4]。鉴于患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性出现严重并发症的风险较高，因此在首次就诊时以及定期随访时都应进行代谢筛查和监测，并评估其心理健康和生活质量[5]。对于所有 PCOS 患者，标准的治疗方案始终应包括生活方式的调整。更确切地说，减轻体重、限制热量摄入、定制饮食以及运动和身体活动，构成了非药物治疗的主要支柱[6,7,8]。对于不打算怀孕的 PCOS 患者，药物治疗主要侧重于控制月经周期异常和高雄激素血症、治疗并发症以及改善生活质量。复方口服避孕药或孕激素是治疗高雄激素血症和/或月经不规律的首选一线药物，而二甲双胍可与复方口服避孕药和生活方式调整联合使用，以改善月经周期异常、代谢结果和体重[9]。不能耐受复方口服避孕药的女性可使用抗雄激素药物治疗多毛症和脱发[9]。计划怀孕的多囊卵巢综合征患者应使用来曲唑或氯米芬诱导排卵[10]。

尽管多囊卵巢综合征（PCOS）发病机制中的一部分已被发现，但其确切病因和病理生理学至今仍不完全清楚[11]。外部风险因素包括表观遗传机制，如基因启动子的高/低甲基化、内分泌干扰化学物质、身体和情绪压力以及营养水平[9]。胰岛素抵抗、高雄激素血症、炎症、氧化应激和肥胖，总结了 PCOS 发病机制中最具代表性的内部分子机制[12]。更准确地说，由于卵泡膜细胞和/或下丘脑 – 垂体 – 卵巢轴的内在功能障碍导致雄激素分泌过多，通过女性性激素的异常负反馈或正反馈，导致促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲异常和促性腺激素分泌异常[13,14]。上述促性腺激素分泌异常与高黄体生成素（LH）/促卵泡激素（FSH）比值相关，这进一步引发卵巢功能障碍和雄激素分泌过多[2,15]。此外，抗苗勒管激素（AMH）在多囊卵巢中大量积聚的前/小窦卵泡中大量分泌，从而对卵泡微环境和/或促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲产生有害影响[12]。值得注意的是，胰岛素抵抗以及随之而来的高胰岛素血症，还会增强卵泡膜细胞的雄激素分泌，并抑制肝脏产生性激素结合球蛋白（SHBG），从而增加具有生物活性的游离睾酮的循环浓度[16,17,18]。上述胰岛素抵抗主要在肝脏或肌肉中发展，与内脏脂肪过多和脂肪细胞功能障碍相关，而这些情况反过来又会因高雄激素血症而加剧[2]。总之，多囊卵巢综合征的病理可以被描述为一个复杂的异质性疾病的恶性循环，高雄激素血症是其诱发因素，而胰岛素抵抗则触发了这一复杂综合征的发展[12]。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类由脂肪酸激活的核受体，包含三种具有不同代谢调节活性、组织分布和配体结合特性的亚型：α、β/δ和γ[19,20,21]。通过与视黄醇X受体（RXRs）形成异二聚体并结合到启动子内的特定DNA反应元件上，PPARs成为受配体调节的转录因子，能够有效促进或抑制其靶基因的表达[22]。PPAR配体结合腔的大小明显大于其他核受体，从而能够附着众多天然和合成配体，这可能会引发共抑制因子与共激活因子的交换，并刺激PPAR的功能[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]。PPARs参与脂肪酸的分布和代谢、能量稳态、细胞分化、多种细胞生物学功能以及免疫机制[34,35]。更具体地说，PPARα在心脏、肝脏、肠道、肾脏、骨骼肌和棕色脂肪组织中高表达，并影响脂肪酸代谢。过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）在体内普遍表达，影响脂肪酸氧化以及血液胆固醇和葡萄糖水平的调节。PPARγ亚型在脂肪细胞中表达量最高，对脂肪生成、脂质生物合成、脂蛋白代谢以及胰岛素敏感性均有显著影响[23,36]。

表型对立与分子病理生理关联：子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征（EMS合并代谢性生殖病理及排卵障碍，或误诊PCOS）

（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南

多囊卵巢综合征（Nature reviews disease primers）

二十年回归（6）：多囊卵巢综合征的表观遗传学遗传——治疗的挑战与机遇

重要的是，PPAR同工型已被证实对代谢综合征有重大影响，因为它们通过调节肝脏代谢、炎症和纤维化共同决定非酒精性脂肪性肝炎的进展，连接微量元素与代谢稳态，并介导糖尿病心肌病相关的分子效应[37,38,39]。代谢综合征的患病率高达43%，其定义包括中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗和致动脉粥样硬化性血脂异常，这在患有多囊卵巢综合征（PCOS）的成年女性中尤为突出[11]。因此，PCOS的临床特征可被归类为代谢综合征[11]。此外，最近有一篇综述仅关注PCOS与不孕症[40]。在这方面，本文献综述的目的是探究过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）在多囊卵巢综合征（PCOS）病理生理学中的作用，仔细研究它们在与 PCOS 发病和进展相关的不同分子机制中的意义，并探讨针对 PPAR 进行治疗 PCOS 的可行性。

2. 方法论（略）

2.1. 搜索策略

2.2. 纳入和排除标准

2.3. 数据提取

3. 多囊卵巢综合征（PCOS）动物模型及患者中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的表达

不同的研究小组已经对多囊卵巢综合征（PCOS）中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）异构体的表达进行了探索。

3.1. 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）

Bai 等人构建了由外泌体长链非编码 RNA（lncRNA）驱动的多囊卵巢综合征（PCOS）竞争性内源 RNA（ceRNA）网络，并通过富集分析得出结论，PCOS 主要富集于 PPAR 信号通路[41]。

3.2. PPARα

在过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达方面，莫西等人用 PPARα 激动剂非诺贝特治疗多囊卵巢综合征（PCOS）诱导的大鼠，显著提高了超氧化物歧化酶活性，但降低了体重以及血清睾酮、胰岛素、抗苗勒管激素和卵巢丙二醛水平[42]。此外，陶等人从 PCOS 患者的卵巢中分离出颗粒细胞，确定人绒毛膜促性腺激素和脂联素显著上调 PPARα mRNA 和蛋白表达[43]。

3.3. PPARγ

在 PPARγ 及其共激活因子 1α（PGC-1α）表达方面，阿马尔菲等人在妊娠期给斯普拉格·道利大鼠注射不同剂量的游离睾酮，导致其雌性后代成年后出现不同表型的多囊卵巢综合征。值得注意的是，通过蛋白质印迹法评估发现，给予较高剂量睾酮后，PPARγ 蛋白表达增强[44]。然而，埃米迪奥等人使用由脱氢表雄酮（DHEA）诱导的多囊卵巢综合征小鼠模型，报告称 PGC-1α 水平较低[45]，而埃尔-萨卡等人通过来曲唑诱导雌性 Wistar 大鼠患多囊卵巢综合征，并强调 PPARγ 通路受到抑制[46]。曹等人从五名多囊卵巢综合征患者中提取卵巢颗粒细胞，通过逆转录定量实时聚合酶链反应（RT-qPCR）检测发现，PPARγ mRNA 的表达水平显著低于对照组[47]。此外，李等人指出多囊卵巢综合征（PCOS）患者的颗粒细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）mRNA 显著下调[48]，而曲等人发现高雄激素型 PCOS 患者（妊娠失败）和 PCOS 诱导的大鼠颗粒细胞中 PPARγ1 mRNA 水平降低，且 PPARγ1 启动子区域的 CpG 位点存在高甲基化[49]。斯科夫等人证明，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 1α（PGC-1α）水平降低似乎导致 PCOS 中线粒体氧化磷酸化基因的下调[50]，而刘等人研究了 PGC-1α 对颗粒细胞损伤的影响，发现肥胖型 PCOS 患者组中 PGC-1α 的表达显著降低，同时细胞凋亡和活性氧（ROS）生成显著上调[51]。此外，胡等人研究了 PCOS 女性颗粒细胞中脂肪酸结合蛋白（FABP4）mRNA 的表达，发现 FABP4 基因显著上调，其在近端启动子区域具有 PPARγ 反应元件[52]。相反，詹森等人发现 PPARγ 在多囊卵巢综合征患者的卵巢中表达上调[53]，而科汉等人则描述了多囊卵巢综合征且伴有高胰岛素血症的女性子宫内膜组织中 PPARγ 基因和蛋白水平显著升高，同时溶质载体家族 2 成员 4（SLC2A4）水平降低[54]。赵等人提出 PGC-1α 启动子甲基化和线粒体含量可作为多囊卵巢综合征患者代谢风险的预测生物标志物[55]。最后但同样重要的是，何等人用不同剂量的睾酮治疗多囊卵巢综合征患者和非多囊卵巢综合征患者，并指出实验组中 PPARγ mRNA 和蛋白水平显著升高，且 PPARγ 与睾酮浓度呈正相关[56]。

总的来说，关于多囊卵巢综合征患者中 PPAR 同工型的表达似乎没有达成一致意见。这些研究结果的差异可能是由于研究设计、方法、样本量和/或统计学方法的不同所致。

4. 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）多态性在多囊卵巢综合征中的作用

大量研究关注多囊卵巢综合征患者中不同过氧化物酶体增殖物激活受体多态性的作用。

4.1. PPAR

Christopoulos等人对 183 名多囊卵巢综合征（PCOS）女性和 148 名健康志愿者的遗传、临床、激素和代谢特征进行了评估和比较，发现 PPARγ 基因多态性不会增加患多囊卵巢综合征的风险（除了睾酮水平降低），而 PPARδ 基因第 4 外显子的 +294T/C 多态性会导致空腹血糖水平升高[57]。

4.2. PPARγ

Knebel 等人对 PPARγ 基因进行了序列分析，并指出没有发现任何多态性与多囊卵巢综合征（PCOS）女性体内白细胞介素（IL）-7、IL-1β、IL-6 和 TNFα 水平的改变存在直接关联的证据[58]。此外，Antoine 等人探究了 PPARγ Pro12Ala 和沉默外显子 6（His447His）多态性与 PCOS 临床特征的关系，并指出 Pro12Ala 和 His447His 多态性似乎并未增加 PCOS 患者或其组成表型的风险[59]。2003 年，Orio 等人对 100 名 PCOS 女性的外显子 2 和 6 的 PPARγ 多态性进行了检测，并指出肥胖 PCOS 患者外显子 6 中 C 到 T 替换的频率较高，但外显子 2 的 Pro12Ala 多态性对 PCOS 女性的体重指数（BMI）没有影响[60]。一年后，同一研究小组证实 PCOS 患者和对照组之间的脂联素浓度没有差异，且 Pro12Ala 多态性对血清脂联素水平没有影响[61]。Xita 等人也未发现 PCOS 患者和对照组之间 Pro12Ala 多态性的分布存在任何差异[62]。相反，扎基等人描述了 Pro12Ala 多态性与多囊卵巢综合征（PCOS）风险以及诸如体重指数（BMI）、胰岛素水平、空腹甘油三酯等异常代谢参数之间存在显著关联[63]。2005 年，伊尔马兹等人研究了 PCOS 患者亲属中 Pro12Ala 多态性与胰岛素抵抗的关系，并提出这种基因多态性可保护亲属免受胰岛素抵抗，从而防止其一级亲属患糖尿病[64]。一年后，同一研究小组得出结论，认为这种多态性也可能代表 PCOS 患者胰岛素抵抗的调节因子[65]。2011 年，比迪斯卡-斯佩希特等人对 54 名 PCOS 患者进行了基因研究，以检测 PPARγ2 Pro12Ala 和 Pro115Gln 基因多态性，并报告称未发现 Pro115Gln 多态性，同时估计 PCOS 患者中 Pro12Ala 多态性的频率为 23.15%。在此背景下，BMI≥30 与 Ala 等位基因的更高发生率显著相关[66]。一年后，同一研究小组进行了基因研究以检测 PPARγ Pro12Ala 基因多态性，并指出携带 Pro12Ala 基因型的多囊卵巢综合征（PCOS）患者比携带 Pro12Pro 和 Ala12Ala 基因型的患者具有更高的瘦素水平[67]。Tok 等人还指出，携带 Pro12Ala 多态性的 PCOS 患者更肥胖，空腹胰岛素水平更低，胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良程度也更低[68]。此外，Hahn 等人对 102 名 PCOS 患者和 104 名年龄匹配的对照女性的 PPARγ 等位基因进行了分析，并得出结论：Pro12Ala 多态性与 PCOS 女性的胰岛素敏感性更高以及多毛症评分更低相关[69]，而 Koika 等人则认为 PPARγ2 基因的 Pro12Ala 多态性与 PCOS 患者和实验室高雄激素血症患者的基础代谢率降低有关[70]。Korhonen 等人也相应地指出，PCOS 患者中变异型 Ala 等位基因的频率显著降低[71]。Rahimi 等人发现 PPARγ Pro12Ala 与 PCOS 的风险相关，其变异型 CG 基因型与雌二醇浓度更低和甘油三酯水平更高相关[72]。此外，Shi 等人指出，多囊卵巢综合征（PCOS）患者中 PPARγ 剪接变体的表达显著升高，并伴有更严重的临床特征[73]，而 Giandalia 等人对 53 名 PCOS 患者和 26 名对照女性进行了评估，并强调两组中 PPARγ 外显子 2 和外显子 6 变体的分布相似。重要的是，PPARγ 外显子 2 和外显子 6 变体与 PCOS 女性的激素（17-β 雌二醇、游离睾酮水平）和/或代谢特征的差异相关，从而表明它们对胰岛素抵抗和β细胞功能具有保护作用[74]。Reddy 等人对 PGC-1α 基因的三个多态性进行了基因分型，并指出 PGC-1α rs8192678“Ser”等位基因携带者患 PCOS 的风险更高[75]。

综合来看，不同研究对于 PPAR 基因多态性在多囊卵巢综合征（PCOS）中的作用得出了相互矛盾的结果。

4.3. PPAR 基因多态性与种族背景有关

某些研究小组对上述多态性进行了研究，特别关注了研究人群的种族背景。

Baldani 等人招募了 151 名多囊卵巢综合征（PCOS）患者，并对其基因多态性进行了分子分析，结果表明在克罗地亚人群中，PPARγ Pro12Ala 多态性并非 PCOS 的显著决定因素，但对胰岛素敏感性和体重指数（BMI）有积极影响[76]。蔡等人对 184 名 PCOS 患者的 PPARγ Pro12Ala 和 PGC-1αGly482Ser 多态性进行了基因分析，但未能将其确定为韩国 PCOS 患者的易感基因。不过，PPARγ Pro12Ala 多态性调节血清高密度脂蛋白（HDL）水平，而 PGC-1α Gly482Ser 多态性影响餐后 2 小时胰岛素水平[77]。相反，顾等人证明在韩国人群中，PPARγ 的 Pro12Ala 和 His447His 多态性均与 PCOS 相关[78]。王等人未能在中国患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性和对照组之间发现 PPARγ2 Pro12Ala 和 PGC-1α Gly482Ser 多态性分布存在统计学上的显著差异[79]，而杨等人也报告称，在中国患有多囊卵巢综合征的女性和对照组之间，PPARγ2 Pro12Ala 多态性分布没有显著差异[80]。达斯古普塔等人对 250 名 PCOS 女性和 299 名对照者进行了 PPARγ 第 2 外显子和第 6 外显子的测序，以确定这些外显子区域中特定于南印度人群的明显单核苷酸多态性，并指出 PPARγ 第 2 外显子的 Ala 等位基因和第 6 外显子的 His447His T 等位基因在对照组中的出现频率显著高于 PCOS 人群。与具有野生型等位基因的单倍型相比，PCOS 中具有突变的 PPARγ 单倍型表现出高雄激素和代谢特征的频率降低[81]。沙伊克等人研究了印度人群中 Pro12Ala 和 His447His PPARγ 多态性与多囊卵巢综合征（PCOS）易感性的关联，得出结论：Pro12Ala 多态性与 PCOS 易感性降低显著相关，而两种多态性通过影响 2 小时血糖、空腹胰岛素或胰岛素抵抗改善了葡萄糖代谢[82]。然而，桑加韦卢等人开展了一项基于医院的观察性病例对照研究，研究对象为印度 PCOS 患者和对照组女性，但表型变量未能显示出功能性单核苷酸多态性 rs3856806（位于 PPARγ 第 6 外显子）存在任何显著差异[83]。表 1 简要总结了上述研究结果。

表 1. PPARγ 基因多态性在多囊卵巢综合征（PCOS）中的作用，特别关注患者种族差异。

研究	族群（研究小组规模）	PPARγ多态性	在PCOS中的作用
Baldani 等人 [76]	克罗地亚（330）	Pro12Ala	对胰岛素敏感性和BMI的积极影响
Chae等人 [77]	韩语（440）	Pro12Ala	HDL水平的调制
Gu 等人 [78]	韩语（238）	支持12Ala，他的447His	与PCOS的相关性
Wang 等人 [79]	中文（348）	Pro12Ala	无显著相关性
杨等人 [80]	中文（238）	Pro12Ala	无显著相关性
Dasgupta等人[81]	南印度（549）	外显子2 Ala等位基因，外显子6 他的447 他的 T等位基因	高雄激素和代谢特征的频率降低
Shaikh 等人 [82]	印度（750）	支持12Ala，他的447His	改善葡萄糖代谢、空腹胰岛素和胰岛素抵抗
Thangavelu 等人 [83]	印第安人（338）	RS3856806	无显著相关性

总的来说，即使在相同的种族群体中，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的多态性似乎也不一定与多囊卵巢综合征（PCOS）的发病风险增加相关。

5. 多囊卵巢综合征（PCOS）器官组织中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）表达

迄今为止，已有若干研究发表，探讨了多囊卵巢综合征患者心脏、骨骼或脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的差异表达情况。

5.1. 心脏组织

Tepavčević等人建立了一个多囊卵巢综合征诱导的大鼠模型，观察到心脏细胞中核 PPARα 和 PGC-1 的水平升高[84]。

5.2. 骨骼组织

Dantas 人发表了他们的研究结果，该研究纳入了 4 名肥胖型多囊卵巢综合征（PCOS）患者，这些患者在空腹过夜后进行了有氧运动。在基线水平上，PCOS 患者的骨骼肌中 PPARα 和 PGC-1α 显著上调[85]。

5.3. 脂肪组织

Keller 等人研究了生殖晚期类多囊卵巢综合征（PCOS）的雌性猴子（其在子宫内受到雄激素影响）与年龄匹配的对照组之间腹部皮下脂肪细胞形态和基因表达是否存在差异，并报告称两组之间 PPARδ 和 PPARγ 的基因表达相当[86]。然而，王等人描述称 PCOS 诱导的大鼠脂肪组织中 PPARγ 的 mRNA 和蛋白质水平似乎较低[87]，而纳达等人则确定了子宫内睾酮处理的绵羊（其代谢特征类似于 PCOS 女性）中 PPARγ mRNA 表达的变化，并揭示出肝脏中 PPARγ 水平较低，但脂肪组织中 PPARγ 水平较高[88]。同样，西米诺维奇等人使用相同的绵羊模型，并报告称肝脏和皮下脂肪组织中 PGC-1α/PPARγ 表达相应降低[89]。

Maxel 等人测量了 36 名多囊卵巢综合征（PCOS）患者皮下脂肪组织中 PPARγ 的表达水平，并报告称其随着体重指数（BMI）的增加而下调，且与 ZIP14 基因呈正相关[90]。此外，陶等人发现 PCOS 患者皮下脂肪组织中 PPARγ 的 mRNA 表达水平显著低于 BMI 匹配的对照组[91]，而王等人也指出 PCOS 患者皮下脂肪组织中 PPARγ 表达显著下调[92]。2008 年，米纳尔等人发现皮下脂肪组织中脂素 1β 的表达与 PPARγ 呈正相关[93]，三年后，同一研究小组还发现内脏脂肪组织中 11-β 羟基类固醇脱氢酶 1（HSD11B1）的表达与 PPARγ 呈正相关[94]。最后但同样重要的是，杜梅西克等人培养了 PCOS 女性腹部皮下脂肪干细胞，这些细胞在体外分化为脂肪细胞，且未接触雄激素，结果发现 PPARγ 基因表达可正向预测总体重、总体脂肪量以及女性脂肪量[95]。表 2 对上述研究结果进行了简要概述。

表 2. 多囊卵巢综合征（PCOS）器官组织中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）表达。

研究	研究小组规模	PCOS器官组织	PPAR 表达式
Tepavčević 等人 [84]	24只老鼠	心脏细胞	增强核PPARα和PGC-1表达
Dantas等人[85]	8名女性	骨骼肌细胞	PPARα 和PGC-1α显著上调
Keller 等人 [86]	12只猴子	皮下脂肪细胞	没有显著差异
Wang 等人 [87]	16只老鼠	脂肪细胞	低PPARγ表达水平
Nada 等人 [88]	13只羊	肝细胞，脂肪细胞	肝脏PPARγ水平偏低，脂肪组织PPARγ水平偏高
Siemienowicz 等人 [89]	121只母羊/灯	肝细胞，皮下脂肪细胞	PGC-1α /PPARγ表达降低
Maxel 等人 [90]	59名女性	皮下脂肪细胞	BMI升高时下调， ZIP14基因呈正相关
Tao 等人 [91]	34名女性	皮下脂肪细胞	低PPARγ表达水平
Wang 等人 [92]	24名女性	皮下脂肪细胞	低PPARγ表达水平
Mlinar 等人 [93,94]	129名女性	皮下脂肪细胞内脏脂肪细胞	皮下脂肪组织中脂蛋白1β表达与PPARγ呈正相关，内脏脂肪组织中HSD11B1表达与PPARγ呈正相关
Dumesic 等人 [95]	16位女性	皮下脂肪细胞	通过PPARγ基因表达对总体重、总体脂肪和男性脂肪质量的积极预测

总之，PPARγ 的表达因所检查的多囊卵巢综合征（PCOS）的每个器官组织而异。

6. 天然物质对多囊卵巢综合征中 PPAR 表达的影响

迄今为止，多个研究小组已经对天然物质对多囊卵巢综合征中 PPAR 表达的影响进行了研究。

6.1. PPARα

Kokabiyan等人用丁香油酚类成分丁香酚治疗戊酸雌二醇诱导的多囊卵巢综合征大鼠，显著提高了 PPARα 基因的表达[96]。此外，Hai 等人研究了淫羊藿主要成分淫羊藿苷对多囊卵巢综合征大鼠的影响，报告称 PPARα mRNA 和蛋白表达上调，这促进了肝脏线粒体脂肪酸氧化，从而有助于减少非酒精性脂肪肝疾病[97]。

6.2. PPARγ

Mansor等人采用诱导性多囊卵巢综合征（PCOS）大鼠模型，发现白花蛇舌草标准化水提取物可提高 PPARγ 的 mRNA 和蛋白质水平表达，并增强胰岛素抵抗脂肪细胞的葡萄糖摄取效果[98]。此外，Prabhu 等人在雌性 Wistar 大鼠中诱导 PCOS，并发现γ-亚麻酸治疗后 PPARγ 表达增加[99]，而Suriyakalaa等人用印度榕新鲜叶提取物治疗 PCOS 诱导的大鼠，导致 PPARγ 基因表达上调[100]。Wen 等人也在雌性 Sprague-Dawley 大鼠中诱导 PCOS，并报告称黄芪甲苷 IV 治疗后 PPARγ 信号被激活[101]。此外，Zhang 等人建立了胰岛素抵抗 PCOS 大鼠模型，并发现补充肌醇后 PPARγ 显著上调[102]，而Safaei 等人在 PCOS 诱导的小鼠模型中研究了维生素 D3 对颗粒细胞线粒体生物发生的影响，并指出维生素 D3 给药后 PGC-1a 表达上调[103]。Zaree等人指出，促卵泡激素（FSH）刺激诱导的多囊卵巢综合征（PCOS）颗粒细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）活性在二十碳五烯酸给药后会抑制 CYP-19 基因表达[104]。此外，Nasri 等人对 60 名 PCOS 女性进行了随机双盲、安慰剂对照试验，并强调补充ω-3 脂肪酸可上调外周血单核细胞中 PPARγ mRNA 的表达[105]。2018 年，Jamilian等人将 40 名 PCOS 女性分为两组，分别给予ω-3 脂肪酸加维生素 E 补充剂或安慰剂，并报告称 PCOS 患者外周血单核细胞中 PPARγ 表达上调[106]。两年后，同一研究小组开展了第二项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估姜黄素对 PCOS 患者的疗效，并发现姜黄素给药后 PPARγ 表达上调[107]。同样，Heshmati等人开展了一项随机安慰剂对照临床试验，用具有生物活性的植物化学成分姜黄素治疗 36 名 PCOS 患者，显著增加了 PGC-1α 的基因表达[108]。在一项第三项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，Jamilian等人将 54 名多囊卵巢综合征（PCOS）女性随机分配接受铬和肉碱联合补充剂或安慰剂，并再次强调上述联合补充剂可增加 PPARγ 基因表达[109]。同样，Amiri Siavashani 等人在一项随机双盲、安慰剂对照试验中招募了 40 名计划进行体外受精的 PCOS 患者，发现铬补充剂显著上调了 PPARγ 基因表达[110]。Zadeh Modarres等人在一项随机双盲、安慰剂对照试验中对 40 名计划进行体外受精的不孕 PCOS 女性进行了研究，并报告称硒补充剂显著提高了 PPARγ 表达水平[111]。2018 年，Rahmani等人对 40 名 PCOS 患者进行了一项随机双盲、安慰剂对照试验，并描述了辅酶 Q10 可上调外周血单核细胞中 PPARγ 基因表达[112]。同年，同样的研究人员进行了另一项类似的临床研究，并证明鱼油补充剂可分别增加 PPARγ 基因的表达[113]。Shabani等人对 58 名患有多囊卵巢综合征的女性进行了随机、双盲、安慰剂对照临床试验，并指出褪黑素补充剂显著提高了 PPARγ 基因的表达[114]。最后，Shokrpour等人对 53 名患有多囊卵巢综合征的女性进行了随机对照试验，发现肌醇补充剂显著提高了 PPARγ 基因的表达[115]。

表 3 简要总结了上述研究结果。

天然助剂	研究小组规模	PPARα上调	PPARγ上调	参考文献
丁香酚	30只鼠	X		[96]
淫羊藿苷	36只鼠	X		[97]
Labisia pumila 标准水提取物	22只鼠		X	[98]
γ-亚麻酸	鼠模型		X	[99]
印度榕鲜叶提取物	42只鼠		X	[100]
黄芪苷IV	30只鼠		X	[101]
肌醇	45只鼠;53名女性		X	[ 102,115]
维生素D3	鼠标模型		X	[103]
二十五碳五烯酸	30女性		X	[104]
ω-3 脂肪酸 +/− 维生素E	100名女性		X	[ 105,106]
姜黄素	132名女性		X	[ 107,108]
铬+/−肉碱	94名女性		X	[ 109,110]
硒	40名女性		X	[111]
辅酶Q10	40名女性		X	[112]
鱼油	40名女性		X	[113]
褪黑素	58名女性		X	[114]

综合来看，多种天然物质似乎有可能影响多囊卵巢综合征患者的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的表达。

7. 讨论

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）在卵巢中表达，在女性生殖道中发挥重要作用，并影响生育能力[116]。PPARα mRNA 主要在卵巢的卵泡膜细胞和基质细胞中表达，PPARβ/δ mRNA 在整个卵巢中均有检测到，而 PPARγ mRNA 主要局限于假孕和发情周期中发育卵泡的颗粒细胞[117]。更确切地说，PPARγ 表达在卵泡发生早期阶段被激活，持续到大卵泡阶段，然后在黄体生成素（LH）激增后下调[118,119]。至于 PPARs 与多囊卵巢综合征（PCOS）之间的联系，Przybycień 等人最近报道了噻唑烷二酮类 PPAR 配体在 PCOS 中的作用，特别关注其与内源性大麻素系统之间的联系[40]。然而，迄今为止，尚未有文献综述专门探讨 PPAR 各亚型在 PCOS 病理生理学中的独特作用。据我们所知，本研究代表了迄今为止最全面的最新文献综述，总结了所有相关原始研究的结果，并描述了多囊卵巢综合征（PCOS）中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的表达模式、PPAR 多态性以及天然物质对 PPAR 表达的影响。

参考文献（略）。

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