二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，其通过激活 AMPK，从而抑制 mTOR 通路，影响蛋白质合成、细胞增殖等。早在 1957 年，二甲双胍就被正式用于临床治疗糖尿病，在我国也已有 20 多年的临床应用经验，同时也是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。
近年来，二甲双胍频繁被提及，更是被称为「神药」，这是因为随着研究的深入，科学家们发现二甲双胍不仅拥有降糖功效，更是发挥着减重、抗肿瘤、抗衰老等作用。二甲双胍相关的研究连续 10 次登上顶刊（详情见结语和参考文献列表），
本期，小编精选了 2025 年发表在高水平期刊上的二甲双胍「非经典功能」的相关研究，追踪研究前沿，看看二甲双胍又被发现了哪些新的作用！（可能还有一些未统计到的研究，欢迎在评论区补充。）
1. 二甲双胍抑制乳腺癌进展
2025 年 12 月 1 日，湖北大学李珊珊、余希岚、湖北中医药大学陈刚共同通讯在 Advanced Science 杂志发表题为 Metformin Impairs Breast Cancer Growth through the Inhibition of PRMT6 的研究论文。
来源：Advanced Science
https:///10.1002/advs.202508525
该研究揭示了二甲双胍抑制乳腺癌生长的新机制，即通过直接靶向并抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶 PRMT6 的活性，从而降低 H3R2me2a 水平。H3R2me2a 的减少增强了染色质修饰因子 UHRF1 与染色质的结合，促进 DNMT1 介导的 DNA 甲基化，尤其抑制了 DNA 复制相关基因的转录，最终导致 DNA 复制受阻、细胞周期停滞及肿瘤生长抑制。此外，PRMT6 的表达与 AMPK 还呈负相关，且 PRMT6 依赖性的抑制作用在多种乳腺癌细胞和小鼠移植瘤模型中得到验证。二甲双胍还可与 DNA 复制抑制剂羟基脲协同抑制肿瘤生长。总之，该工作不仅明确了 PRMT6 是二甲双胍在乳腺癌中的新型直接靶点，也为将其作为低成本抗癌药物及联合治疗策略提供了理论依据。
2. 二甲双胍抑制线粒体复合物 I 的独特机制
2025 年 11 月 10 日，浙江大学周龙、周如鸿、张汕、周建仓联合加州大学戴维斯分校分子与细胞生物学系 James A. Letts 在 Nature Structural & Molecular Biology 杂志发表了题为 Hydrophilic metformin and hydrophobic biguanides inhibit mitochondrial complex I by distinct mechanisms 的研究论文。
来源：Nature Structural & Molecular Biology
https:///10.1038/s41594-025-01710-6
该研究通过结构生物学手段，结合分子动力学模拟和酶促反应动力学建模等，揭示了二甲双胍和强疏水的氯胍抑制复合物 I 的不同作用模型。研究发现，二甲双胍仅在复合物 I 处于开放构象时才能进入，随后会被底物泛醌的结合和随之而来的复合物 I 的闭合变构限制在醌通道最底部，从而阻断泛醌从氧化还原位点获得电子。总之，这一结构机制解释了二甲双胍宽治疗窗、良好安全性及与辅酶 Q10 的正协同作用，为基于其独特作用模式的糖尿病药物优化提供了分子基础。
3. 二甲双胍抑制胃癌进展
2025 年 10 月 30 日，中国医学科学院肿瘤医院冉宇靓教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表了题为 Alpha-enolase influences ATP pool of cytoplasm and lactate homeostasis by regulating glycolysis in gastric cancer 的研究论文。
来源：Signal Transduction and Targeted Therapy
https:///10.1038/s41392-025-02451-0
首先，研究人员发现 ENO1 在胃癌组织中高表达，并与患者预后不良显著相关。随后，体外和体内实验数据表明，ENO1 的上调增强了胃癌细胞的干细胞样特性，包括自我更新能力、迁移和侵袭能力，而敲低 ENO1 则抑制了这些表型。进一步机制研究显示，ENO1 通过激活糖酵解，显著提高了细胞内 ATP 和乳酸的生成水平。这些代谢变化进一步激活了 PI3K/AKT 通路，同时抑制了 AMPK/mTOR 通路，从而促进了肿瘤干性和恶性进展。
随后，他们评估了针对 ENO1-ATP/乳酸-AMPK/PI3K/AKT-mTOR 轴的多靶点联合治疗策略。有意思的是，研究人员发现，使用临床常用药物二甲双胍（AMPK 激活剂）联合 PI3K 抑制剂科帕利西布，在体内外均能显著抑制胃癌细胞的增殖、自我更新、迁移和侵袭能力，并下调干细胞和上皮-间质转化相关标志物的表达。因此，该研究表明，靶向 ATP 和乳酸代谢的联合治疗策略显示出显著的抗肿瘤潜力，为胃癌的临床治疗提供了新的代谢干预方向和潜在联合用药方案。
4. 二甲双胍调控蛋白质泛素化及其稳态
2025 年 10 月 30 日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心张耀阳团队与合作者在 Molecular & Cellular Proteomics 杂志发表了题为 Multi-dimensional Proteomics Reveal Metformin’s Impact on Interconnected Regulatory Networks of Protein Turnover, Ubiquitination, DNA Damage, and Cell Cycle 的研究论文。
来源：Molecular & Cellular Proteomics
https:///10.1016/j.mcpro.2025.101440
该研究通过多维蛋白质组学技术系统揭示了二甲双胍对细胞复杂调控网络的全局性影响。研究发现，二甲双胍不仅激活已知的 AMPK 通路，更深刻地重塑了细胞的蛋白质稳态，表现为显著抑制蛋白质合成并增强自噬等降解途径，同时伴随着泛素化修饰景观的重塑。这些变化与 DNA 损伤反应的激活及细胞周期进程的阻滞紧密相连，共同构成了一个互联的抑制性网络。因此，该研究揭示了二甲双胍影响并调控细胞蛋白质泛素化及其稳态的作用机制，深化了对其药理作用的理解，并为相关药物的机制研究与新药开发提供了新思路。
5. 二甲双胍促进少突胶质细胞髓鞘形成
2025 年 8 月 30 日，爱丁堡大学的研究人员在 Nature Communications 杂志发表了题为 Metformin alters mitochondria-related metabolism and enhances human oligodendrocyte function 的研究论文。
来源：Nature Communications
https:///10.1038/s41467-025-63279-4
该研究探讨了二甲双胍对人类少突胶质细胞功能及髓鞘形成的影响。研究人员基于单层培养、类器官及嵌合体三种模型系统，发现二甲双胍处理能促进所有模型中髓鞘蛋白的表达，并在嵌合体模型中显著增加髓鞘化轴突的比例及髓鞘厚度。机制层面，他们发现二甲双胍能够引起线粒体形态改变和功能相关基因上调，提示其通过调节线粒体代谢增强少突胶质细胞的分化与髓鞘合成能力。因此，该研究表明二甲双胍具有促进髓鞘形成的潜力，为其在脱髓鞘疾病如多发性硬化症中的临床应用提供了实验依据。
6. MYC 抑制剂增强二甲双胍合成致死效应
2025 年 7 月 16 日，美国西北大学范伯格医学院的研究团队在 Science Advances 杂志发表了题为 Impaired mitochondrial metabolism is a critical cancer vulnerability for MYC inhibitors 的研究论文。
该研究通过全基因组 CRISPR 筛选，首次系统揭示了线粒体代谢，特别是线粒体复合物 I 的功能，是 MYC 抑制剂治疗的关键协同脆弱点。研究发现，当使用小分子 MYC 抑制剂 MYCi975 抑制 MYC 时，癌细胞会同时减少氧化磷酸化和糖酵解，但会代偿性上调复合物 I 相关基因以维持生存。此时若通过基因敲除或使用二甲双胍进一步破坏复合物 I 的功能，则会导致癌细胞能量代谢彻底崩溃，产生强烈的合成致死效应，显著增强抑癌效果。
同时，该协同作用在多种癌细胞和小鼠移植瘤模型中得到验证，并伴随肿瘤内嘌呤分解代谢增强和免疫细胞浸润增加。因此，这些发现不仅阐明了 MYC 抑制状态下癌细胞的代谢适应机制及其脆弱性，还为 MYC 靶向疗法提供了一种可临床转化的联合治疗策略，即将新兴 MYC 抑制剂与二甲双胍等代谢调节药物联用，有望改善 MYC 驱动型癌症的治疗效果。
来源：Science Advances
https:///10.1126/sciadv.adw5228
7. 二甲双胍抗衰老
2025 年 5 月 19 日，发表在 The Journals of Gerontology 杂志的题为 Comparative Effectiveness of Metformin vs Sulfonylureas on Exceptional Longevity in Women with Type 2 Diabetes: Target Trial Emulation 的研究论文提到，与使用磺酰脲类药物的患者相比，服用二甲双胍的 2 型糖尿病女性活到 90 岁及以上的几率提升了整整 30%。这一研究结果提示，在老年女性糖尿病患者的长期管理中，初始药物选择可能对其长寿的生存结局具有重要影响。
除此之外，2024 年 9 月，中国科学院动物研究所刘光慧和曲静团队与中国科学院北京基因组研究所张维绮团队在 Cell 杂志发表了题为 Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的研究论文。分析结果显示，每天 20 mg/kg 的二甲双胍能够显著减缓雄性猕猴的衰老过程，可使大脑年龄年轻了约 6 年，在「衰老时钟」上年轻了 6.41 岁，相当于人类「减龄」近 20 年（点击阅读全文）。
8. 二甲双胍抗炎
2025 年 8 月 26 日，四川大学生物治疗全国重点实验室张敦房团队、仝爱平团队，联合美国国立卫生研究院陈万军团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表了题为 High fructose consumption aggravates inflammation by promoting effector T cell generation via inducing metabolic reprogramming 的研究论文（点击阅读全文）。
来源：STTT
揭示了高果糖摄入通过诱导 CD4+ T 细胞发生代谢重编程，通过谷氨酰胺代谢依赖通路直接促进 Th1 和 Th17 细胞分化，破坏 T 细胞免疫稳态并加剧炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的进展，并证实了二甲双胍有望成为治疗长期高果糖摄入所致 T 细胞免疫失衡的潜在药物。研究不仅揭示了高果糖摄入通过诱导 T 细胞代谢重编程，促进 Th1 和 Th17 细胞分化并加剧炎症的调控机制，还为逆转长期高果糖摄入导致的 T 细胞免疫失衡提供了潜在的治疗性药物。
结语
作为在临床中被应用多年的治疗糖尿病的经典药物，新研究发现其不仅发挥着降糖作用，而且还可抑制多种癌症进展、促进脑功能修复、抗衰老、抗炎等作用。这些研究结果为二甲双胍更广泛的临床应用提供了更全面的理论依据。在未来，需要进一步探索其作用机制，并不断优化用药方案，以更好地发挥其治疗优势。如果您也对二甲双胍的新作用感兴趣，请点个【在看】，让更多朋友关注到二甲双胍的前沿研究吧！
在本期的参考文献部分，小编罗列了近 20 年来，Cell、Nature、Science 三个正刊有关二甲双胍的报道文章，供大家检索学习👇，如果读者想看其他顶刊报道可以查阅列表或阅读之前的报道（点击阅读1
参考文献（上下滑动查阅）
[1] Hosseini M, Voisin V, Trowbridge JJ, Chan SM. Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878 H HSPCs. Nature.
[2] Gozdecka M, Dudek M, Huntly BJP, Vassiliou GS. Mitochondrial metabolism sustains DNMT3A-R882-mutant clonal haematopoiesis. Nature.
[3] Yang Y, Lu X, Zhang W, Liu GH. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell.
[4] Coll AP, Chen M, Allan BB, O’Rahilly S. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature.
[5] Wu L, Zhou B, Zheng B, Soukas AA. An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer. Cell.
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[8] Yang Y, Lu X, Zhang W, Liu GH. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell.
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