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年纪大了，内脏脂肪里的一种“坏信号”蛋白 GDF3 会变多。它像一把钥匙，打开了巨噬细胞（一种免疫细胞）里原本锁住的炎症基因，让这些细胞变得过度活跃，不断释放炎症物质，导致身体更容易发炎、发烧、代谢紊乱。

基于此，2025年12月15日，明尼苏达大学Christina D. Camell研究团队在nature aging杂志发表了“GDF3 promotes adipose tissue macrophage-mediated inflammation via altered chromatin accessibility during aging”揭示了GDF3通过在衰老过程中改变染色质可及性，促进脂肪组织中巨噬细胞介导的炎症。

研究人员发现，衰老过程中脂肪组织巨噬细胞会因GDF3（一种TGFβ家族因子）表达升高而持续处于促炎状态加剧内毒素血症。GDF3通过激活SMAD2/3信号通路，抑制染色质的甲基化依赖性压缩，使促炎基因更易表达。在小鼠中，无论是全身还是髓系特异性敲除Gdf3或药理抑制该通路，均能显著减轻炎症并降低老年小鼠死亡率。单细胞和表观组分析进一步揭示了其调控机制。重要的是，在人类脂肪组织及上万名ARIC研究参与者中，GDF3水平也随年龄上升并与炎症相关。该研究确立GDF3–SMAD2/3轴为衰老相关炎症的关键驱动因素，有望成为抗炎治疗的新靶点。

图一 GDF3驱动衰老相关脂肪炎症与内毒素易感性

老年人在脓毒症或内毒素血症中更容易出现高死亡率、剧烈炎症反应（如细胞因子风暴）和代谢紊乱，部分原因在于内脏脂肪组织中免疫细胞的异常互作。

研究发现，老年小鼠在接受低剂量脂多糖（LPS）刺激后，脂肪组织中促炎型巨噬细胞（CD11c⁺ ATMs）显著增多，表现为高表达Itgax（CD11c）、Cd9和MHCII，低表达抗炎标志物CD206并伴随核心体温失控；而年轻小鼠则无此变化。单细胞RNA测序进一步揭示，衰老导致促炎性ATM2/3亚群扩增且这些细胞是生长分化因子GDF3的主要来源。构建全身或髓系特异性Gdf3敲除小鼠后发现，老年小鼠在内毒素血症中CD11c⁺巨噬细胞减少、脂肪脂解能力恢复、体温下降减轻，炎症水平降低，但基础代谢不受影响；而年轻小鼠缺失Gdf3则无明显表型，说明GDF3的作用具有年龄特异性。此外，Gdf3在老年小鼠的内脏脂肪、肝脏和胸腺中表达升高，其表达受B细胞调控且髓系Gdf3缺失还能减少衰老相关的功能失调B细胞。

综上，衰老过程中髓系细胞（尤其是脂肪巨噬细胞）产生的GDF3通过维持促炎表型，加剧内毒素诱导的炎症、代谢障碍和体温失调，靶向GDF3–SMAD2/3通路有望成为缓解老年炎症的新策略。

图二 靶向BRD4–GDF3–SMAD2/3轴缓解老年脂肪炎症

作者进一步研究是否能通过短期干预缓解老年炎症。他们发现，表观遗传调控因子BRD4可结合Gdf3基因的调控区域并促进其表达。使用BRD4抑制剂JQ1处理老年小鼠6天后，内脏脂肪中Gdf3水平显著下降，促炎型CD11c⁺巨噬细胞减少，抗炎型CD206⁺巨噬细胞增加，炎症基因表达降低，同时LPS引起的体温下降也明显减轻。体外实验也证实，JQ1能抑制老年来源巨噬细胞中Gdf3和炎症因子Il1b的表达。

GDF3在衰老过程中激活SMAD2/3信号通路：老年小鼠脂肪组织中磷酸化SMAD2/3（pSMAD2/3）升高，而Gdf3缺失可阻断这一现象。pSMAD2/3主要富集于促炎性CD11c⁺巨噬细胞中；外源添加GDF3仅在老年巨噬细胞中增强pSMAD2/3并推动其向促炎表型转化。值得注意的是，尽管SMAD2/3常与纤维化相关，但髓系缺失Gdf3并未影响纤维化基因表达。

综上，GDF3通过激活SMAD2/3通路驱动老年巨噬细胞促炎极化，而短期抑制BRD4-GDF3-SMAD2/3轴即可有效缓解衰老相关的脂肪炎症，为老年感染和炎症提供了一种潜在的治疗策略。

图三 抑制SMAD3可缓解老年小鼠的炎症反应

作者进一步验证SMAD2/3在衰老相关炎症中的作用。

给老年小鼠连续四周使用SMAD3抑制剂SIS3后，发现其脂肪组织中活化的pSMAD2/3水平及促炎型巨噬细胞（CD11c⁺/CD9⁺）显著减少，抗炎型CD206⁺巨噬细胞增加，炎症因子（如Tnfa、Il1b）表达下降，PDL1⁺ B细胞减少并明显缓解LPS引起的体温下降；

在致死性内毒素模型中，SIS3还减轻体重丢失并有改善生存趋势。但SIS3对老年小鼠的代谢指标（如体重、血糖、胰岛素敏感性）无明显影响，说明其作用主要集中在调控炎症。

有趣的是，SMAD2/3在老年和年轻小鼠中调控的基因不同，提示其功能随年龄改变。在人类研究中，内脏脂肪中GDF3表达随年龄上升；60岁以上人群的pSMAD2/3水平与IL1B（而非TNF）正相关；大型队列（ARIC）数据显示，血清GDF3水平越高，系统性炎症标志物CRP也越高，这一关联在晚年更显著，且不受年龄、教育或BMI影响。

综上，GDF3-SMAD2/3信号轴在人和小鼠中均驱动衰老相关的过度炎症，抑制该通路可有效缓解老年内毒素反应，具有临床转化潜力。

图四 Gdf3缺失通过染色质重塑抑制促炎巨噬细胞

衰老导致脂肪巨噬细胞中抑制炎症的组蛋白标记 H3K27me3 减少，染色质变得“松散”，更容易激活炎症基因。

研究发现，巨噬细胞产生的 GDF3 会通过SMAD2/3通路削弱这种抑制性标记，使染色质开放，从而维持一类高炎症活性的巨噬细胞（ATM1）。在老年小鼠中敲除 Gdf3 后H3K27me3 水平回升，染色质重新“收紧”，炎症基因关闭，促炎巨噬细胞减少。人类数据也支持 GDF3 与系统性炎症相关。

总之，GDF3 在衰老中“松开”染色质开关，点燃脂肪炎症；阻断它可“关紧”开关，缓解炎症。