GS1-05 Prognostic and predictive associations of manual, digital and Al-derived tumour infiltrating lymphocytes-scoring: A retrospective analysis from the Phase III APHINITY trial
手动、数字和AI衍生的肿瘤浸润淋巴细胞评分的预后和预测关联：来自III期APHINITY试验的回顾性分析
APHINITY试验背景
APHINITY试验是一项III期辅助治疗研究，旨在评估在曲妥珠单抗+化疗基础上添加帕妥珠单抗的益处。试验允许标准化疗方案（如含蒽环类或不含蒽环类的方案），主要终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要终点包括总生存期（OS）等。分层因素包括化疗方案、激素受体状态等。
研究目的（Aims）
比较手动、数字（非AI）和AI基础的基质TILs（sTILs）定量方法。具体比较内容包括观察者间可重复性、方法一致性、对IDFS和OS的预后性能，以及AI如何增强预后和预测模型。最终目标是识别从辅助帕妥珠单抗治疗中获益的患者。
研究方法（Methods）
队列来自APHINITY试验的4,804名患者，其中4,306名（90%）有可评估的H&E切片，中位随访74个月。
手动评分由专家病理学家完成，并在262张切片上由5名TILs工作组病理学家测试可重复性。
数字和AI评分包括标准图像分析（数字）和零样本AI流程（如AI-Perc.Lymph.）。
AI空间指标包括淋巴细胞与肿瘤巢的接近度（AI-TIL）和免疫热点密度（AI-Immune hotspots）。
高TILs截断值设为≥75百分位（对应60%基质TILs）。分析方法包括组内相关系数（ICC）评估一致性和Cox模型调整临床病理协变量。
观察者间可重复性
TILs评分的观察者间可重复性结果。基于262个病例，五个病理学家的评分显示ICC为0.84（95% CI: 0.79-0.88），这表明可重复性优秀。
方法间一致性比较
比较了手动、数字和AI评分方法的一致性。表格显示，在连续评分上，手动与数字的ICC为0.48（一致性差），手动与AI-Perc.Lymph.的ICC为0.37（一致性差），而数字与AI-Perc.Lymph.的ICC为0.62（一致性中等）。当以75百分位截断值（高/低TILs）二分时，总体一致性约为80-83%，但约有9-10%的病例仅被一种方法分类为高TILs。这突出了方法间的差异。
尽管连续评分一致性一般，但二分后一致性较高，表明TILs的截断值选择在临床应用中可能更实用。 定量一致性不高，定性一致性可以
预后性能分析
各评分方法的预后性能。所有方法（手动、数字、AI-Perc.Lymph.、AI-TIL、AI-Immune hotspots）均显示TILs与IDFS和OS显著相关，表明TILs是独立的预后因素。TILs评分具有稳健的预后价值，支持其在乳腺癌风险分层中的广泛应用。
预测性能分析
评估TILs评分对帕妥珠单抗治疗益处的预测价值。表格显示，对于手动、数字和AI-Perc.Lymph.方法，高TILs（>75百分位）患者的治疗交互作用p值显著（如手动p=0.003），HR值较低（如手动高TILs组HR=0.36），表明这些患者从帕妥珠单抗中获益更大。AI-TIL和Immune Hotspots方法的交互作用p值不显著（如Immune Hotspots p=0.652），提示百分比基础的方法更适用于预测。
TILs评分可预测治疗反应，尤其手动和AI-Perc.Lymph.方法能识别获益亚组。
手动与AI组合的益处
手动与AI评分组合如何增强患者识别。在淋巴结阳性患者中，AI-Perc.Lymph.与手动评分的交叉表格显示，253名患者（占队列10%）仅被AI分类为高TILs，从而被识别为可能从帕妥珠单抗中获益。这扩大了受益人群。组合模型（如Manual+AI-Immune Hotspots）通过似然比检验显著改善了预后判别（p<0.001）。
结合手动和AI方法可以提高预测精度，使更多患者获得个性化治疗机会。
手动评分使用TILs工作组指南时可重复性优秀；各方法在连续评分上一致性一般，但二分后一致性高；所有sTILs评估方法均具有预后和预测价值；AI空间热点（如AI-Immune Hotspots）与手动评分组合时预后判别最强；AI与手动结合能识别更多受益患者。结论强调，免疫系统评估在HER2阳性乳腺癌中有助于复发风险分层。
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