功能失调的稳态-内感受，即身体信号在响应环境需求时处理过程的改变，发生在行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）患者中。先前的研究尚未使用诸如内在神经时间尺度之类的方法来研究内感受的动态特性。我们假设，bvFTD患者的内感受内在神经时间尺度会延长，这证明了稳态-内感受的功能失调。
方法：
一百一十二名参与者（31名bvFTD患者、35名阿尔茨海默病患者，即AD，以及46名健康对照者）完成了一项经过充分验证的、测量心脏内感受和外感受的任务。同时记录了脑电图（EEG）和心电图（ECG）。内在神经时间尺度是通过宽带EEG信号（从每个心跳开始）与其自身的时间延迟版本之间的自相关窗口（ACW）来测量的。时空聚类分析识别出了在每种条件下组间差异显著的聚类。使用基于体素的形态计量学来靶向稳态-内感受网络。评估了认知和社交认知的神经心理学测试。
研究结果：
在bvFTD患者中，观察到双侧额颞叶和顶叶区域的内感受-ACW（自相关窗口）比对照组更长。在AD患者中，观察到中央和枕顶脑区的内感受-ACW比对照组更长。在外感受期间未观察到差异。仅在bvFTD患者中，更长的内感受-ACW与更差的社会认知表现相关。在bvFTD中，内感受-ACW的结构性神经相关物涉及前扣带皮层、脑岛、眶额皮层、海马和角回。
解读：
我们的研究结果表明，bvFTD患者存在核心的稳态-内感受缺陷。此外，改变的内感受内在神经时间尺度可能为bvFTD患者中观察到的复杂行为提供了一种神经生物学机制。我们的研究结果支持了脑部疾病的协同模型，并能为临床实践提供信息。本文发表在eBioMedicine杂志。
研究背景
本研究之前的证据
新出现的证据表明，在神经退行性变中存在改变的稳态-内感受处理，这与行为变异型额颞叶痴呆尤其相关。然而，先前的研究使用了静态的内感受过程测量方法，例如行为任务的神经解剖学相关物。这些方法没有考虑到稳态-内感受固有的动态特性。此外，目前尚不清楚这些过程在神经退行性变中可能如何受到影响，以及它们与疾病中观察到的行为模式之间的关系。
本研究的附加价值
在一个特征明确的行为变异型额颞叶痴呆和阿尔茨海默病患者队列中，我们采用了一种新颖的脑活动测量方法，该方法能捕捉内感受信息的动态处理过程。我们的结果表明，在行为变异型额颞叶痴呆和阿尔茨海默病中，存在改变的内感受内在神经时间尺度，这与先前使用的静态内感受测量无关。仅在行为变异型额颞叶痴呆中，这些被扰乱的内感受内在神经时间尺度与社会认知表现以及稳态-内感受脑网络内的神经相关物相关。
所有现有证据的意义
总而言之，我们的结果支持行为变异型额颞叶痴呆中存在一个核心的稳态-内感受缺陷。这种核心缺陷可能反映了一种神经生物学机制，该机制可能构成了该疾病中可观察到的外在行为变化的基础。我们的工作支持了脑健康与疾病的协同模型，对早期诊断和疾病监测具有意义，并可能为潜在的干预措施提供信息。
引言
内感受障碍（即，对源自身体内部信号的感知、认知和预期的困难）是多种临床状况中可能出现的核心特征。在涉及自主神经调节和内脏（例如，心脏）信号传导障碍的脑部疾病中，观察到内感受缺陷。然而，迄今为止的大多数研究都是基于与fMRI的神经解剖学相关物或研究心搏诱发电位（HEP）。尽管这些方法有其优点，但它们无法洞察跨越多个时间尺度的内感受的时空动态，或这些动态如何与神经认知特征相关。最近，提出了一个统一的框架来克服这些挑战，该框架结合了稳态内感受过载的预测编码理论（PAIO）和内在神经时间尺度（INT）理论。PAIO-INT框架提供了一个协同模型来理解脑健康和疾病，然而，迄今为止，直接检验该框架的经验证据有限。
PAIO（预测编码理论）考虑了内部（内感受）和外部（外感受）信号的编码，其基础是稳态和内感受。稳态（即，大脑在身体需求出现或变得紧急之前，对其进行持续的预测、预期和适应）与内感受深度交织。稳态-内感受由稳态-内感受网络（AIN）支撑，这是一个大规模的领域通用网络，包括前扣带皮层、脑岛、眶额皮层、杏仁核、丘脑、海马、腹侧纹状体和角回。INT（神经时间尺度）理论提出，不同的大脑区域在一个内在时间尺度的层级上运作，这些时间尺度用于处理并主动塑造大脑从不断变化的内部和外部环境中接收到的多种输入。一种直接测量内在神经时间尺度的方法是通过自相关窗口（ACW）。ACW是一个信号与其自身的时间延迟版本之间的相关性，代表了信号的稳定性。在PAIO-INT的组合框架内，内感受信号的较短ACW将使得能够快速处理内感受信息，而较长的ACW则代表延迟的过程，可能与AIN功能障碍相关。
行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）为通过病灶模型方法研究PAIO-INT框架提供了机会。越来越多的证据表明，bvFTD与核心的内感受缺陷、稳态过载和自主神经功能障碍相关，这些都与社会认知障碍有关。此外，在bvFTD患者中观察到的萎缩和功能连接改变，与AIN有显著重叠。一些证据表明，阿尔茨海默病（AD）也扰乱了内感受和稳态过程，以及心血管指标。然而，与先前在bvFTD患者中观察到的相比，这些扰乱的性质和程度有所减轻。bvFTD或AD患者中这些内感受缺陷的短暂和动态性质尚不清楚，并且先前关于内感受缺陷的证据主要来自传统的、静态的或行为的测量。
然而，内感受本质上是动态的，并涉及短暂的时空过程。神经退行性过程可能会扰乱大脑不同区域的内在神经时间尺度，为通常观察到的异质性症状提供了潜在机制。例如，bvFTD患者表现出社交不当行为、情感淡漠和冷漠（所有这些很可能与内感受缺陷有关），这些都是常见的症状。AIN内这种被扰乱的内在神经处理可能导致内感受和外感受信号失衡，这可能解释了在bvFTD患者中观察到的对环境需求的不适应反应。在AD患者中，大脑内在时间不可逆性（即，脑动态的时间不对称性）的扰乱已与认知衰退相关联，尽管该研究并非专门针对内感受。此外，新出现的证据表明，大脑和心跳的动态可以随着健康衰老以及在帕金森病等其他神经退行性疾病中发生变化。除了这些新兴的研究，改变的时空脑动态对bvFTD和AD患者内感受的影响仍然知之甚少。据我们所知，以往没有研究在bvFTD或AD患者中比较内感受与外感受的内在神经时间尺度。此外，似乎也没有研究将改变的时间尺度与这些疾病中的行为或社会认知障碍联系起来。而且，我们相信，没有研究将内感受的时空动态与AIN的解剖学相关物结合起来。最后，据我们所知，ACW（自相关窗口）尚未被应用于理解脑健康或疾病中内感受和外感受的不同时空动态。
本研究旨在弥合这些差距。首先，我们研究了bvFTD和AD患者的内感受和外感受INT尺度如何不同。所有参与者都进行了一项经过充分验证的心跳追踪任务，其中注意力被导向内感受（即心跳）或外感受（即录制的心跳）线索。同时记录了高密度128通道EEG。我们采用一种数据驱动的方法，旨在揭示在内感受或外感受期间，与患者和对照组之间ACW差异相关的全脑时空模式。为实现此目标，我们计算了与每个R波相关的ACW，它代表了EEG信号随时间衰减的度量（图1）。与通常发生在R波后250-550毫秒的HEP(心搏诱发电位)不同，我们预期与每个心跳相关的ACW会以更快的速度发生，在远早于250毫秒时达到50%（或0.5相关值），这与先前研究EEG信号ACW的研究一致。我们假设，由于内感受期间内在神经时间尺度被扰乱，患者组会观察到比对照组更长的ACW。我们还探讨了ACW（自相关窗口）与内感受相关指标（例如，内感受准确性、心率变异性和HEP）之间的关系。其次，我们旨在探索在每种疾病中这些改变的INT与社会认知功能之间的关系。我们预期，bvFTD患者中改变的INT会与社会认知功能障碍相关，这支持了一种稳态内感受过载的解释。最后，我们将这些改变的时间脑动态与AIN内的神经解剖学变化联系起来，以提供对疾病机制的见解。我们期望改变的INT会与AIN内的脑区相关，如脑岛、前扣带皮层、眶额皮层、杏仁核、丘脑、海马、腹侧纹状体和角回。
图1. 实验工作流程图
a) 对参与者的人口统计学变量进行匹配，以创建bvFTD-HC和AD-HC串联组。
b) 进行了神经心理学测试，包括认知、执行功能和社交认知测量。
c) 参与者在同步EEG记录下完成了一项经过验证的内感受任务。
d) 为一部分参与者获取了3D T1扫描。
e) EEG预处理步骤包括根据标准化方案对通道进行重参考、滤波、重采样和伪影校正。
f) 在3秒的窗口内，从每个心跳开始计算ACW。图中绘制了一个自相关函数的示例，以及心跳的ACW达到50%的时间点。
g) 进行了时空聚类分析。使用基于置换的检验（5000次置换）来检测显著的聚类。
h) 进行了多元线性回归，以使用每个组中显著的ACW聚类以及人口统计学变量和诊断状态来预测社会认知功能。
i) 进行了基于体素的形态计量学分析，以识别组间的萎缩模式。然后，在ACW和AIN之间进行了回归模型。基于AAL3为AIN-核心（前扣带皮层、脑岛、杏仁核）和AIN-扩展（AIN-核心加上中扣带、眶额皮层、丘脑、海马、角回和腹侧纹状体）创建了掩模。协变量包括诊断、站点和TIV。样本量在a)和i)中报告。
缩写：AAL，自动解剖标记；ACW，自相关窗口；AD，阿尔茨海默病；bvFTD，行为变异型额颞叶痴呆；HC，健康对照组；ROI，感兴趣区域；TIV，总颅内体积。部分元素由Biorender.com创建。
方法
参与者
参与者（n = 112）包括31名bvFTD患者、35名AD患者和46名健康对照者（HC）。数据来自BrainLat数据库。患者由专家临床医生根据当前的bvFTD或AD的可能诊断标准进行诊断。招募和诊断是在临床中心由一个多学科团队作为正在进行的多中心方案的一部分进行的。多学科检查支持了与拉丁美洲扩大痴呆研究多伙伴联盟标准化方案一致的诊断。排除标准包括其他神经系统疾病、精神疾病、原发性语言缺陷或物质滥用的历史。使用R MatchIt将HC与每个患者样本进行人口统计学匹配，以创建两个用于比较的串联组（HC-bvFTD n = 31; HC-AD n = 34）。bvFTD vs 对照组以及AD vs 对照组中灰质完整性的差异模式与每种疾病先前报道的萎缩模式一致（补充表S1和S2）。
伦理
所有参与者或其照护者均根据《赫尔辛基宣言》提供了书面知情同意。该研究得到了相关机构伦理委员会的批准。实验工作流程如图1所示。
功效计算
使用G*Power 3.1进行了先验功效计算，结果表明，对于我们主要的行- 为分析（例如，包含6个预测因子的线性回归），每个串联组的总样本量为55人是合适的（效应量f² = 0.15，功效 = 0.80，α = 0.05）。我们的样本在每个串联组中都超过了这一估计，因此我们的研究功效充足。此外，我们的样本量与在神经退行性疾病中使用EEG和VBM技术的其他研究相似。
认知评估
使用Addenbrooke’s认知检查-III（ACE-III）或蒙特利尔认知评估（MoCA）来评估认知表现。ACE-III和MoCA都提供了对注意、记忆、语言和视觉空间能力的测量。为便于比较，根据先前的转换方法将ACE-III和MoCA转换为简易精神状态检查（MMSE）。转换后的总MMSE分数为30分，分数越高表示认知表现越好。
执行功能
使用INECO额叶筛查组合测验（IFS）来评估额叶-执行功能。IFS测量运动编程和排序、抑制性控制、工作记忆、言语流畅性、抽象推理和干扰控制。IFS总分为30分，分数越高表示执行功能越好。
社会认知
使用迷你社会与情感评估（Mini-SEA）来评估社会认知。Mini-SEA包括两部分：i) 面部情绪识别测试和ii) 失言识别测试。面部情绪识别测试使用Ekman的面孔，并要求参与者选择一个情绪标签来匹配呈现的面孔（即，恐惧、悲伤、厌恶、惊讶、愤怒和快乐）。失言识别测试测量心智理论，并基于根据短故事检测社交失言的能力。Mini-SEA的每个部分满分为15分，总分为30分。分数越高表示社会认知表现越好。
内感受-外感受任务
使用了一项经过验证的心跳检测（HBD）任务，参与者完成了两个2分钟的内感受或外感受区块。参与者被要求随着自己的心跳（内感受）或外部音频刺激（外感受）敲击电脑键盘。呈现顺序进行了平衡。在每种条件下都记录了高密度EEG信号（见EEG预处理）。通过外部电极记录了ECG。
神经影像采集
获取了全脑结构MRI数据，并遵循了人类脑图谱组织推荐的标准预处理步骤。每个中心都遵循了标准方案（扫描仪细节见补充表S3）。二十五名参与者（10名HC，7名bvFTD和8名AD）因缺少MRI记录或存在伪影而被排除（MRI样本的人口统计信息见补充表S4）。
统计
人口统计学
通过独立t检验（即年龄、教育程度、认知和社交认知分数）或卡方检验（即生物学性别-自我报告）对人口统计学和神经心理学变量进行了比较。
EEG预处理
在每种条件下，使用Biosemi Active-two 128通道系统（BIOSEMI脑电系统介绍）以1024赫兹的频率记录了高密度EEG信号。EEG数据离线重采样至256赫兹，并以0.5-30微伏进行滤波，以去除任何不需要的频率成分（例如，电干扰、噪声）。使用了一个半自动的流程。使用独立成分分析来校正眼动、眨眼伪影和心电场伪影，并通过视觉检查方案进行验证。使用HEPLAB工具箱上的pan Tompkins函数识别ECG信号的R波值。记录时参考设为双侧乳突，离线重参考到所有其余电极的平均值。通过统计加权的球面插值（基于邻近传感器）替换了故障通道。为进行下述的ACW分析，将每个参与者的EEG数据分割为内感受或外感受的连续文件。
自相关窗口（ACW）
自相关函数（ACF）量化了一个信号与其自身在不同时间延迟下的延迟版本之间的相关性，这预示了内在神经元时间尺度的长度。ACW被定义为达到特定自相关值的时间延迟。在这项工作中，我们专注于ACW-50，它标志着自相关函数与0.5相关阈值相交的点，并且先前已在神经影像学研究中得到研究。我们通过计算宽带预处理信号上的ACW-50来在通道水平上研究ACW，这与先前的工作一致。ACW，特别是ACW-50，可以用作信号稳定性的度量，其中随机时间序列倾向于表现出接近于零的ACW-50，而具有较慢动态的信号则表现出非零值。我们使用自定义的MATLAB代码，对每个心跳（t0）、每个电极和每个时段（3秒窗口），在内感受和外感受条件下，以1个样本（1/256赫兹 = 0.004秒）的预定义时间延迟计算了ACF(自相关函数)和ACW-50。然后，我们对时段进行平均，得到每个电极的一个值，该值用于空间聚类分析。为确保ACF总是达到0.5，与先前的工作一致，我们也为每个组绘制了ACF函数（补充图S1）。
时空聚类分析
为避免先验的时空偏倚并考虑多重比较，进行了非参数的数据驱动时空聚类。通过基于聚类的地形图分析，评估了内感受和外感受中各组之间的ACW差异。首先，对于每个组间比较，我们对与每个电极相关的ACW值进行了一次Wilcoxon检验——一种不假设正态分布的单变量非参数检验——并获得了每个电极的相关p值。接下来，我们设置了一个保守的p < 0.025的阈值来定义邻近电极的聚类，以识别各组之间的潜在差异。要被认为是显著的，聚类需要包含5个或更多的电极。为评估识别出的时空聚类的显著性，使用了基于置换的检验（5000次置换），在每次重复之前，使用蒙特卡洛方法对参与者级别的平均值进行重组和随机重采样。聚类级别的统计量设置为p < 0.05。
心搏诱发电位
为检验内感受和外感受中的HEP(心搏诱发电位)，我们将连续的EEG信号分割为围绕每种条件下R波峰值-300至600毫秒的时段，并相对于心跳前-300毫秒的时间窗进行基线校正。通过线性趋势校正移除了低漂移。接下来，当试次超过从所有试次计算出的平均概率分布的2.5个标准差，并使用概率分布峰度时，剔除了噪声时段。对受试者的试次进行平均，以进行条件间的组比较（补充图S2a和b）。
行为测量的预测因子
运行了多元线性回归来预测以下行为结果：i) 全局认知；ii) 执行功能；iii) 整体社交认知；以及iv) 情绪识别。每个模型都包括以下预测因子：i) 虚拟编码的诊断（bvFTD-对照组串联；或AD-对照组串联）；ii) 相关聚类的ACW-50平均聚类值；iii) 年龄；iv) 生物学性别-自我报告（男性或女性）；v) 教育程度；以及vi) 站点。这些预测因子的选择是基于先前报道的内感受与社会认知测量之间关系的证据，同时控制了人口统计学变量的影响。所有预测因子的p值都使用Benjamini-Hochberg方法进行了FDR校正。此外，我们重复了我们的多元回归模型，并包括了HEP（200至500毫秒之间的平均调制），以调查结果模式是否受到HEP的影响。所有行为分析均使用Python（v.3.10.12）以及Pandas包（v.2.0.3）和Statsmodels包（v.0.14.2）进行。评估了线性回归的假设（例如，线性性、正态性和多重共线性）（补充材料）。在几个模型中违反了正态性假设，转换并未改善正态性。为保持一致性，所有回归模型都使用5000次迭代的自举法技术进行，以提高精度。报告了自助法系数和95% CI以及原始模型以供比较。使用Sci-kit learn包（v.1.6）中的以贝叶斯岭模型为估计器的迭代插补器来插补缺失数据。缺失数据与原始数据的比较报告在补充表S5和S6中。
与内感受准确性、心率变异性和HEP的关系
MRI预处理与分析
使用MATLAB R2022a中的计算解剖学工具箱（CAT12）进行了基于体素的形态计量学（VBM）。标准的预处理步骤包括偏置场校正、降噪、去颅骨、分割和以1.5毫米各向同性分辨率标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间，使用默认参数。进行了样本同质性和正交性检查。使用MarsBar工具箱为AIN-核心（双侧脑岛、前扣带皮层和杏仁核）和AIN-扩展区域（双侧脑岛、前扣带皮层、杏仁核，以及双侧眶额皮层、中扣带皮层、角回、海马、丘脑和腹侧纹状体）创建了感兴趣区域（ROI）掩模，使用了自动解剖标记（AAL-3）图谱。在ROI掩模内，进行了以ACW-50为变量的回归分析，并控制了组和扫描仪。所有聚类都进行了FDR校正，p < 0.05，并设置了50个体素的连续体素聚类范围阈值。
结果
人口统计学、认知和社交认知表现
人口统计信息如表1所示。在患者与HC串联组之间，年龄、性别或教育程度上未观察到差异。与对照组相比，两个患者组都表现出较差的认知分数、执行功能障碍和社交认知损害。
表1. AD、bvFTD和健康对照者的人口统计学、认知和社交认知评估
注意。除非另有说明，数值代表均值±标准差。统计数据代表独立样本t检验，性别除外，性别报告的是卡方统计量。
缩写：AD，阿尔茨海- 默病；bvFTD，行为变异型额颞叶痴呆；HC，健康对照组。
时空聚类分析
ACW-50
bvFTD
在内感受期间，bvFTD与HC在双侧额颞叶和顶叶区域的ACW-50存在显著差异（图2a）。在外感受期间，各组之间未观察到显著差异。
图2. 患者与对照组的内感受时空动态
a) bvFTD与对照组，b) AD与对照组在内感受期间的ACW-50聚类差异。在外感受期间未观察到显著差异。c) bvFTD患者和对照组，以及d) AD患者和对照组中，全局认知的ACW-50平均聚类分数回归模型；e) bvFTD患者和对照组，以及f) AD患者和对照组中，执行功能的回归模型；g) bvFTD患者和对照组以及h) AD患者和对照组中，整体社交认知的回归模型；以及i) bvFTD患者和对照组，以及j) AD患者和对照组中，情绪识别的回归模型。每个模型内的显著预测因子以紫色（bvFTD）和绿色（AD）突出显示。所有预测因子均经FDR校正，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。bvFTD-对照组串联样本量：bvFTD, n = 31; CN, n = 31。AD-对照组串联样本量：AD n = 35, CN, n = 34；
缩写：ACW，自相关窗口；AD，阿尔茨海默病；bvFTD，行为变异型额颞叶痴呆；IFS，INECO额叶筛查组合测验；Mini-SEA，迷你社会情感评估；MMSE，简易精神状态检查；s，秒。
AD
在内感受期间，AD与HC在中-顶区域的ACW-50存在显著差异（图2b）。在外感受期间，各组之间未观察到显著差异。
认知、执行功能障碍和社交认知的预测因子
我们进行了多元线性回归，以研究来自每个患者组在内感受期间的ACW-50平均聚类（bvFTD-对照组，图2c, e, g, i；以及AD-对照组，图2d, f, h, g）是否能预测认知和社会情感测量指标（表2和3）。
表2. 认知表现的预测因子
注意：所有p值均经FDR校正。*p < 0.05；**p < 0.01；***p < 0.001。b(SE)*代表自助法系数和标准误值，95% CI [L, U]*代表自助法置信区间。所有自助法均使用5000次迭代进行。缩写：L，置信区间下限；U，置信区间上限。
表3. 社交认知和情绪识别表现的预测因子
注意：所有p值均经FDR校正。*p < 0.05；**p < 0.01；***p < 0.001。b(SE)*代表自助法系数和标准误值，95% CI [L, U]*代表自助法置信区间。所有自助法均使用5000次迭代进行。
缩写：L，置信区间下限；U，置信区间上限。
a 基于插补值以处理缺失数据，原始回归模型报告在补充表S3和S4中以供比较。
bvFTD-对照组
较差的认知由内感受期间更长的ACW-50聚类值、bvFTD的诊断以及较少的教育程度所预测（表2，图2c）。较差的整体社交认知由内感受时更长的ACW-50以及bvFTD的诊断所预测（表3，图2g）。较差的情绪识别由内感受时更长的ACW-50所预测，并观察到bvFTD诊断的趋势（表3，图2i）。较差的执行功能由bvFTD的诊断和站点所预测（表2，图2e）。
AD-对照组
较差的认知、执行功能、社交认知和情绪识别由AD的诊断所预测，较少的教育程度也预测了较差的认知（表2和3，图2d, f, h, g）。在AD中，ACW-50不是任何行为结果的显著预测因子。
在考虑了HEP调制后，bvFTD和AD患者的所有回归结果保持不变（补充表S7和S8）。
ACW-50聚类、内感受准确性、心率变异性以及HEP之间的关系
与外感受条件相比，两个患者组在内感受条件下的HEP调制均有所降低（补充图S2a），但只有bvFTD在与对照组比较时显示出选择性的内感受缺陷（补充图S2b）。此外，两个患者组的内感受准确性均低于对照组。在心率变异性（R-R间期，毫秒）方面未观察到差异。在bvFTD-对照组或AD-对照组中，ACW-50聚类与内感受准确性、心率变异性指标或平均HEP之间未观察到关联（所有p值 > 0.10）（补充材料）。
神经影像结果
与ACW-50的关联
bvFTD-对照组
在bvFTD中，双侧额颞叶和顶叶聚类（图2a）中更长的内感受ACW-50值与AIN-核心掩模内右侧脑岛和双侧膝前及上扣带皮层的结构完整性降低相关（所有FDR校正p < 0.05，图3c，表4），同时与AIN-扩展掩模内双侧角回、双侧中扣带皮层、右侧海马和双侧眶额皮层的结构完整性降低相关（所有FDR校正p < 0.05，图3e，表4）。
图3. 稳态内感受网络内的基于结构的关联。 基于体素的形态计量学显示了a) bvFTD和b) AD患者的萎缩模式。在bvFTD患者中，c) AIN核心区域的结构完整性降低与更长的ACW-50相关，但在AD患者中d) 则不相关。在bvFTD患者中，e) AIN扩展区域的结构完整性降低与更长的ACW-50相关，但在AD患者中f) 则不相关。所有影像学分析均将诊断和站点作为干扰变量纳入。MNI坐标显示在脑切片上方。色条代表t值。所有报告的聚类均在FDR p < 0.05水平，经多重比较校正。样本量A1-A3：bvFTD n = 24，CN n = 21；样本量B1-B3：AD = 27，CN = 24；缩写：R，右；L，左。脑切片以放射学方向显示。
表4. bvFTD中ACW-50的结构性神经相关物。
注意：所有报告的聚类均在FDR p < 0.05水平，经多重比较校正。缩写：ACC，前扣带皮层；MCC，中扣带皮层；OFC，眶额皮层；R，右；L，左；Bi，双侧。
AD-对照组
在AD中，内感受ACW-50与ROI区域之间的相关性在统计阈值校正后均不成立（所有FDR校正p > 0.05，图3b, d, f）。
讨论
我们的研究提供了bvFTD和AD中与内感受相关的时空脑动态改变的经验证据。在bvFTD中，改变的内感受时空脑动态与受损的社会认知功能相关，这表明该疾病存在一个核心的稳态-内感受缺陷。神经影像学分析揭示了改变的时空脑动态与稳态-内感受网络关键区域的结构完整性之间的关联，突显了bvFTD中该缺陷的神经生物学机制。这一证据表明，功能失调的内感受内在神经时间尺度可能是bvFTD患者中观察到的神经认知障碍的一种机制。在以下各节中，我们考虑了我们的结果如何与最近提出的PAIO-INT理论框架相一致，以及这些测量如何能为这些疾病的临床理解提供信息。
我们在bvFTD中的发现支持了核心稳态-内感受缺陷的存在。来自先前研究的行为、生理和神经影像测量支持了类似的结论。我们的发现通过揭示bvFTD中改变的内在时间尺度（在内感受期间但非外感受期间更长的ACW）及其与神经认知核心缺陷的特定关联，扩展了先前的研究。虽然在两个患者组中都观察到HEP的缺陷，但在内感受条件下，bvFTD中观察到了选择性的损害，这与先前的报告一致。然而，内感受期间内在神经时间尺度的动态测量并不能由静态测量（如HEP调制或HRV）来解释。 内感受期间较慢的内在时间尺度可能导致大脑预测编码能力的失调。改变的内感受内在神经时间尺度与bvFTD中的关键AIN结构和相关的社会认知测量相关联。这一证据支持了这样一个观点，即该疾病中的不适应环境反应是由于一个核心的稳态-内感受缺陷，并且可能是由于相关内部和外部信号的时间分离和整合的失败。改变的内感受内在神经时间尺度可能代表了bvFTD中可观察到的临床症状出现之前的脑部疾病的早期标志。事实上，AIN的区域，如脑岛和前扣带皮层，容易受到bvFTD早期病理生理变化的影响，并且据报道在疾病发作前长达10年就已出现。我们的工作为未来的研究开辟了道路，以考虑bvFTD中早期稳态-内感受缺陷作为疾病标志物的作用。重要的是，我们的发现通过揭示动态的时空层级，补充并扩展了静态的内感受测量和解剖结构-功能脑图，以进一步加深我们对脑健康和疾病的理解。
改变的内感受时间尺度似乎也与AD相关。这可能与AD中脑振荡的普遍性紊乱有关，我们研究中观察到的内感受和外感受HEP的非特异性调制降低进一步支持了这一点。新出现的证据报告称，在AD中，大脑内在时间不可逆性（即脑动态的时间不对称性）的紊乱发生在整个大脑和所有频段。然而，在我们的研究中，AD内感受期间较长的时间尺度与疾病的临床特征或神经解剖学相关物没有关系。这并不奇怪，因为先前在AD中关于内感受的研究在行为和神经层面也产生了不一致的发现，而与此相比，bvFTD中的稳态-内感受缺陷似乎是普遍存在的。bvFTD和AD中这种不同的结果模式可能反映了bvFTD中AIN内部的优先和广泛性损害，而在AD中，AIN的损害似乎更为局限。总而言之，我们的结果表明，AD中内感受的时间动态并非一种独特的缺陷，没有特定的解剖学和行为关联。
我们的发现补充了来自精神病人群的证据，表明功能失调的稳态-内感受可能是一种跨诊断特征。荟萃分析证据显示，AIN的紊乱发生在bvFTD和精神疾病中。此外，bvFTD与精神疾病之间存在大量的症状重叠，由于共同的特征而导致诊断延迟。在精神疾病中，在静息态和自我参照处理期间，观察到由ACW测量的内在神经时间尺度改变。据我们所知，与内感受相关的神经时间尺度改变尚未在精神疾病单独或与神经退行性疾病中进行研究，这为进一步理解跨诊断应用提供了机会。此类研究将进一步完善我们对脑健康和疾病日益增长的协同理解。
局限性
当前的研究存在一些局限性。首先，由于样本特征的差异（例如，人口统计学），没有在AD和bvFTD之间进行直接比较。因此，目前尚不清楚痴呆综合征之间在内感受的时空脑动态方面是否存在差异。其次，患者仅根据既定的临床标准进行诊断，而未在AD中测试ATN生物标志物，如通过正电子发射断层扫描、脑脊液或血浆确定的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积。此外，与bvFTD相关的生物标志物，如脑脊液中的神经丝轻链和突触蛋白（如突触素和GAP43）也无法获得。然而，当前的临床诊断标准是文献中临床诊断的现行金标准，并已在全球范围内用于诊断AD和bvFTD。此外，另一个挑战是这些生物标志物在全球环境中的可及性和可行性，以及目前缺乏在不同人群（如本论文使用的队列）中对这些生物标志物的系统性验证。未来的工作应致力于结合临床和生物标志物标准来建模时空脑动态，以加深我们对这些疾病群体的理解。接下来，我们专注于宽带EEG信号，因为以往没有研究在bvFTD或AD患者中研究INT。虽然这种方法也已在其他临床人群（如精神分裂症）中遵循，但在神经退行性变中，内感受INT是否在不同频段间存在差异，值得未来研究。在神经退行性变中观察到脑振荡的改变，例如AD中的alpha和beta频段以及bvFTD中的alpha和gamma频段。新兴的研究报告称，在不同的意识状态下，较长的静息态INT与较低的alpha峰值频率相关。这种关系在神经退行性变的内感受期间可能如何运作，仍然是一个有待研究的开放途径。此外，在当前的工作中，我们专注于INT的时间域，与先前的工作一致。也存在频域中的其他测量，例如幂律指数（PLE），它与频谱熵相关。其他INT的测量（如PLE）和频谱熵的测量也可能在神经退行性过程中发生改变，值得未来研究。接下来，我们在这里专注于心脏的内感受输入。这个局限性并非我们研究独有，也影响了大多数内感受研究（荟萃分析见106）。需要对多种内感受输入进行进一步研究，以更深入地了解大脑在PAIO-INT框架下如何处理由不同频率和时间尺度支配的多种内感受输入。最后，在我们的样本中，我们使用AAL3分区来研究与ACW的结构关联。尽管AAL3已在神经退行性研究中被系统地使用，并且与其他分区方法相比产生了相似的结果，但它纯粹是解剖学的（即不提供功能信息）。需要进一步研究ACW与AIN内功能网络的关系，这为该领域的未来研究提供了机会。
总结
认知神经科学正朝着对脑健康与疾病之间连续体的协同理解迈进，该理解考虑了大脑、身体和环境之间复杂的相互作用。我们的研究提供了神经退行性疾病中内感受期间内在神经时间尺度改变的证据，这对bvFTD具有相关性。此外，我们的发现支持了改变的内在时间尺度是构成该综合征内观察到的解剖学和行为学变化的一个合理的神经生物学机制。我们的研究为未来的研究铺平了道路，以考虑将改变的内感受内在神经时间尺度作为疾病的早期标志物，以及跨越神经和精神疾病的跨诊断研究。