“自从有了人类，致病菌始终威胁人类的健康，人类也一直在和致病菌做着斗争。磺胺类药物发明于上世纪30年代，是人类历史上最早发现的合成抗菌药，用于临床已近90年之久。
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染料化学里的意外之光：磺胺的诞生前夜
磺胺类药物的故事，并非始于实验室里的刻意追寻，而是源于 19 世纪一场关于合成染料的化学革命。1856 年，英国一位 18 岁的化学家威廉・珀金，正为合成治疗疟疾的关键药物奎宁而努力。彼时的奎宁依赖从南美金鸡纳树树皮中提取，产量稀少且价格昂贵，珀金希望通过化学合成的方式突破这一限制。然而，实验并未按预期进行，他意外得到了一种紫色粉末 —— 这种粉末溶于酒精后，能染出鲜艳的紫色，这便是人类历史上第一种合成染料 “苯胺紫”。
苯胺紫的出现，不仅让珀金创办了世界上第一家合成染料工厂，更开启了合成染料的黄金时代。而谁也没想到，几十年后，这种用于染色的化学物质，会与 “治病救人” 产生深刻联结。1882 年，德国病原微生物学家罗伯特・科赫在研究结核病时，发现苯胺类染料能与细菌的核酸结合，让原本透明的细菌在显微镜下清晰可见 —— 这就是著名的 “细菌染色法”。在反复实验中，科赫又偶然观察到一个奇特现象：某些苯胺染料不仅能给细菌 “上色”，还能抑制细菌的生长。这一发现像一束微弱却关键的光，照亮了 “染料或许能成为药物” 的全新路径，也为后来磺胺类药物的诞生埋下了伏笔。
而将这束光转化为 “救命火种” 的，是德国科学家格哈德・多马克。1895 年，多马克出生在德国勃兰登一个贫困的小镇，父亲是当地的小学教师，母亲则操持家务补贴家用。由于家境清贫，家里根本无力承担孩子的学费，多马克直到 14 岁才踏入小学课堂 —— 比同龄孩子晚了整整 8 年。但贫穷并未磨灭他对知识的渴望，相反，他比任何人都更加刻苦。白天在课堂上认真听讲，晚上就借着微弱的灯光自学，最终以远超常人的努力考入了德国著名的基尔大学医学院。
1914 年，第一次世界大战爆发，刚进入医学院不久的多马克被迫中断学业，应征入伍成为一名军医。在战地医院里，他目睹了太多令人心碎的场景：士兵们在战场上被子弹、炮弹击伤后，医生们虽能成功完成手术，取出弹片、缝合伤口，但几天后，伤口却会开始红肿、化脓，细菌感染引发的败血症迅速席卷全身，患者往往在痛苦中死去。有一次，多马克接诊了一名腿部中弹的年轻士兵，手术非常成功，士兵还笑着和他约定 “战争结束后一起回家”，可仅仅 3 天，败血症就夺走了这个年轻的生命。看着士兵逐渐冰冷的身体，多马克在日记本上写下：“我们能修复伤口，却挡不住看不见的细菌。必须找到一种能在人体内杀死它们的药物。”
格哈德·多马克(Gerhard Johannes Paul Domagk，1895年10月30日-1964年4月24日)，德国生物化学家、病理学家与细菌学家。
战争结束后，多马克重返基尔大学医学院，带着战地的遗憾与决心继续深造。凭借扎实的医学基础和对细菌感染的深入思考，他顺利获得医学博士学位。1927 年，国际制药巨头拜耳公司向他伸出橄榄枝，邀请他出任公司病理学和细菌学实验室主任 —— 拜耳公司当时已因研发出阿司匹林而享誉全球，拥有顶尖的实验设备和研发资源，这为多马克的研究提供了绝佳的平台。
当时，科学界研究药物抗菌性的方法还十分粗放：大多数研究者只是将药物加入试管或培养基中，观察是否能抑制细菌生长，若结果为 “阴性”（无抑菌效果），就会直接放弃该药物。但多马克深知，体外实验与体内环境有着天壤之别 —— 试管里无效的药物，在活体内或许能发挥作用。于是，他提出了一个全新的研究思路：将染料合成与动物实验结合，用从患者身上分离出的真实致病菌，在小白鼠身上建立疾病模型，再测试药物的体内抗菌效果。
从 1927 年到 1932 年，整整 5 年时间里，多马克带领团队日复一日地泡在实验室里。他们合成了一种又一种偶氮化合物（一类含偶氮基的染料），前后共合成了 1000 多种；每合成一种，就先进行体外实验，再给感染致病菌的小白鼠注射。无数个夜晚，实验室的灯光总是亮到深夜，多马克的白大褂上沾满了染料的痕迹，笔记本上记满了密密麻麻的实验数据 —— 但大多数结果都是 “体外阴性，体内无效”。有一次，团队连续测试了 30 多种化合物，都没有任何突破，年轻的助手忍不住抱怨：“也许我们的思路根本就是错的。” 多马克却只是拿起下一瓶染料，平静地说：“再试一次，万一成功了呢？”
1932 年圣诞节前的一个夜晚，实验室里只剩下多马克一人。他拿起一瓶刚合成好的红色染料，标签上写着 “4-(2,4 – 二氨基苯基) 偶氮苯磺酰胺”，团队给它起了个商品名 “百浪多息”。按照惯例，他先将染料加入装有链球菌的培养基中，静置一段时间后观察 —— 培养基里的细菌依旧活跃，体外实验结果还是 “阴性”。疲惫的多马克揉了揉眼睛，想起了战地里那些因感染死去的士兵，又想起了家里等待他回家过节的家人。他本可以像往常一样，将这瓶染料归入 “无效” 类别，但心底的执念让他停住了手。
“再给小白鼠试一次吧。” 多马克自言自语道。他从培养箱里取出几只感染了链球菌的小白鼠 —— 这些小白鼠已经出现了明显的感染症状，精神萎靡、毛发杂乱，有的甚至已经无法站立。他小心地给每只小白鼠注射了百浪多息，然后将它们放回笼子，默默等待。那天晚上，他没有回家，在实验室里守着笼子度过了一夜。第二天清晨，当第一缕阳光照进实验室时，多马克惊喜地发现：原本奄奄一息的小白鼠，竟然开始活动了！它们不仅能站起来，还主动去舔食笼子里的食物。他赶紧对小白鼠进行检测，发现其体内的链球菌数量大幅减少 —— 百浪多息在小白鼠体内发挥了抗菌作用！人类历史上第一种合成抗菌药，就这样在一个寒冷的圣诞前夜，在 “不放弃” 的坚持中诞生了。
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从女儿的病床到总统之子：百浪多息的 “破圈” 之路
百浪多息在小白鼠身上的成功，让多马克看到了希望，但他深知，动物实验的结果不能直接等同于人体疗效，还需要进一步验证药物的安全性和有效性。于是，他带领团队开始研究百浪多息的毒性：给小白鼠、兔子等不同动物注射不同剂量的药物，观察它们是否出现呕吐、抽搐、器官损伤等不良反应。经过数月的实验，结果显示：百浪多息对实验动物的毒性极低，即使是较高剂量，也不会对器官造成明显伤害。这让多马克更加坚定了将其用于人体治疗的想法，但他还在等待一个合适的机会 —— 直到 1933 年初，一场突如其来的危机降临到他的家庭。
那年春天，多马克 6 岁的女儿玛丽在院子里玩耍时，不小心被玫瑰花的刺刺破了手指。起初，一家人都没太在意，只是用清水冲洗了一下伤口。可没过两天，玛丽的手指开始红肿、疼痛，体温也迅速升高到 39.5℃，脸颊烧得通红，还伴有寒战、呕吐等症状。多马克赶紧给女儿做了检查，在显微镜下，他清晰地看到了玛丽伤口渗出液和血液中的链球菌 —— 和他在实验室里研究的致病菌一模一样，而且感染已经扩散，随时可能发展成败血症。
多马克立刻请来了慕尼黑最有名的几位儿科医生和感染科医生。医生们会诊后，一致认为玛丽的病情非常危急，只能通过注射抗生素（当时仅有少量天然抗生素，且效果有限）来治疗，但尝试后，玛丽的病情不仅没有好转，反而陷入了昏迷。看着女儿躺在床上毫无生气，呼吸微弱，多马克的妻子忍不住哭着问：“难道我们真的只能看着她离开吗？” 多马克的心像被刀割一样疼，但他突然想起了实验室里的百浪多息 —— 那是唯一能杀灭链球菌的药物。
可这个想法刚冒出来，就被他自己压了下去：百浪多息从未在人体上进行过实验，谁也不知道它对人体是否有效，会不会有致命的副作用？如果用在女儿身上，万一出了意外，他该如何面对？但看着女儿逐渐微弱的呼吸，多马克知道，他没有时间犹豫了。“我是一名医生，也是一个父亲。我不能眼睁睁看着她死去。” 当晚，他从实验室里取来百浪多息，在自己的手臂上先注射了少量药物，观察了半小时，确认没有出现过敏反应后，才小心翼翼地给玛丽注射了适合儿童剂量的百浪多息。
注射后，多马克和妻子守在女儿床边，一秒钟也不敢离开。时间一分一秒地过去，凌晨时分，玛丽的体温开始缓慢下降，从 39.5℃降到了 38℃；天亮时，她的呼吸变得平稳，还轻轻哼了一声；上午 10 点左右，玛丽缓缓睁开了眼睛，虚弱地说：“爸爸，我饿了。” 那一刻，多马克再也忍不住，泪水夺眶而出 —— 他用自己研发的药物，救了女儿的命！
多马克用百浪多息挽救女儿生命的消息，很快在德国医药界传开。拜耳公司抓住机会，加快了百浪多息的临床实验进度。在随后的临床试验中，百浪多息对链球菌、葡萄球菌等引起的感染都展现出了出色的疗效：原本因产后感染（产褥热）濒临死亡的产妇，注射后几天就能康复；因皮肤感染引发败血症的患者，用药后体温迅速恢复正常。1933 年底，百浪多息正式在德国上市，一经推出就被抢购一空，医生们将其称为 “红色救命药”。
真正让百浪多息享誉全球的，是 1935 年的 “罗斯福之子救治事件”。当时，美国总统富兰克林・罗斯福的儿子小 F.D. 罗斯福在一次运动中不慎受伤，伤口感染引发了严重的败血症，高烧不退，美国最好的医生们用尽了各种方法，都无法控制感染，小 F.D. 罗斯福的生命垂危。就在全家陷入绝望时，有医生想起了德国刚上市的百浪多息，建议尝试使用。罗斯福总统虽然对这种 “染料药物” 心存疑虑，但为了救儿子，还是同意了。
当百浪多息从德国紧急运到美国医院，注射到小 F.D. 罗斯福体内后，奇迹再次发生：24 小时内，他的体温明显下降；48 小时后，败血症症状得到控制；一周后，他就能下床活动了。这一事件被美国各大媒体头版报道，《纽约时报》更是用 “红色染料拯救了总统之子” 为题，详细介绍了百浪多息的疗效。一时间，百浪多息成为了全球瞩目的 “神药”，各国纷纷向拜耳公司订购，甚至有国家专门派船前往德国，只为尽快运回这种救命药。
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科学揭秘：为什么红色染料能治病？
百浪多息的神奇疗效，让全球科学家都为之着迷：一种红色染料，为什么能在人体内杀死细菌？起初，科学家们普遍认为，是百浪多息分子中的 “偶氮基”（一种含氮的化学基团，也是染料的生色基团，让百浪多息呈现红色）发挥了抗菌作用。但很快，他们就发现了矛盾：很多不含磺胺基团、只含偶氮基的染料，并没有抗菌效果；而含有磺胺基团的偶氮染料，无论颜色如何，都有一定的抗菌活性。
这个疑问，直到 1936 年才被法国巴斯德研究所的科学家们解开。当时，巴斯德研究所时任所长是达尼埃尔・博韦（后来因抗组胺药和箭毒的研究获得 1957 年诺贝尔生理学或医学奖），他带领团队对百浪多息进行了深入的代谢研究。他们将百浪多息注射到动物体内，然后分析动物的血液和尿液，结果在尿液中发现了一种名为 “对氨基苯磺酰胺” 的化合物 —— 这种化合物正是百浪多息在体内分解后的产物。
（对氨基苯磺酰胺）
为了验证对氨基苯磺酰胺的作用，科学家们将其直接加入装有细菌的培养基中，惊喜地发现：它能显著抑制细菌生长，体外实验结果为 “阳性”！而更关键的是，他们在服用百浪多息的患者尿液中，也分离出了对氨基苯磺酰胺的衍生物（对乙酰氨基苯磺酰胺）—— 这说明，百浪多息在人体内会被代谢分解，释放出对氨基苯磺酰胺，真正发挥抗菌作用的，其实是这种分解产物。
这一发现，让科学家们提出了 “前药” 的概念 —— 所谓前药，是指药物经过化学结构修饰后，在体外无活性或活性很小，但进入体内后，能通过酶或非酶的转化，释放出具有活性的药物成分，从而发挥药效。百浪多息就是一种典型的前药：在体外（试管、培养基）中，它无法分解出对氨基苯磺酰胺，所以没有抗菌活性；但进入人体后，体内的代谢酶会 “剪断” 它的分子结构，释放出对氨基苯磺酰胺，进而杀死细菌。这也终于解释了为什么多马克的体外实验总是 “阴性”，但体内实验却能成功 —— 他差点因为 “体外无效” 而错过这款救命药。
更令人意外的是，对氨基苯磺酰胺并非什么 “新物质”。早在 1908 年，这种化合物就被化学家发现了，在随后的 20 多年里，它一直被当作合成染料的原料，没人想到它还能治病。直到多马克的开创性研究，才让这种 “染料原料” 摇身一变，成为了抗菌 “神药”。
那么，对氨基苯磺酰胺是如何杀死细菌的呢？这背后藏着一个 “精准竞争” 的科学原理。科学家们通过研究发现，细菌和人体不同：人体可以从食物中直接摄取叶酸（一种 B 族维生素，对细胞生长和分裂至关重要），而细菌无法直接摄取外界的叶酸，必须依靠自身合成 —— 它们会利用环境中的 “对氨苯甲酸（PABA）”、“二氢喋啶” 和 “谷氨酸”，在体内一种名为 “二氢叶酸合成酶” 的催化下，合成 “二氢叶酸”；二氢叶酸再转化为 “四氢叶酸”，而四氢叶酸是细菌合成核酸（DNA 和 RNA）的关键原料，没有核酸，细菌就无法生长、繁殖，最终会死亡。
而对氨基苯磺酰胺的化学结构，与对氨苯甲酸（PABA）非常相似 —— 就像两把 “长得几乎一样的钥匙”。当对氨基苯磺酰胺进入细菌体内后，会 “冒充” 对氨苯甲酸，与细菌的 “二氢叶酸合成酶” 结合。但这种 “冒充的钥匙” 无法催化合成二氢叶酸，反而会占据酶的活性位点，让真正的对氨苯甲酸无法与酶结合 —— 这就像堵住了细菌合成叶酸的 “通道”，细菌无法合成叶酸，也就无法合成核酸，最终只能 “饿死”。
更精妙的是，这种 “竞争” 只针对细菌，对人体没有影响。因为人体不需要自己合成叶酸，只需从食物（如绿叶蔬菜、动物肝脏、豆类等）中摄取，所以对氨基苯磺酰胺不会干扰人体的叶酸代谢，也就不会产生明显的毒副作用。这种 “只杀细菌、不伤人体” 的特性，让磺胺类药物成为了安全有效的抗菌药，也为后来的 “靶向药物” 研发提供了重要的思路。
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从抗菌到多领域：磺胺家族的 “进化史”
百浪多息的成功，像一颗投入湖面的石子，在全球医药界掀起了磺胺类药物研发的热潮。科学家们意识到，通过改造对氨基苯磺酰胺的化学结构，或许能开发出抗菌谱更广（能杀死更多种类的细菌）、疗效更强、毒性更低的磺胺类药物。
从 1935 年到 1945 年，短短 10 年间，欧美各国的科学家们合成了数以千计的磺胺化合物（据 1945 年统计，总量超过 5000 种）。他们通过 “构效关系研究”（分析化学结构与药效之间的关系），不断优化分子结构：有的在磺胺基团上增加特定的化学基团，扩大抗菌谱，让药物能对抗革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、痢疾杆菌）；有的则通过结构改造，降低药物在尿液中的溶解度，减少结晶析出（早期磺胺药容易在尿液中形成结晶，导致肾结石）；还有的通过改变分子的代谢速度，延长药物在体内的作用时间。
在这 5000 多种化合物中，科学家们筛选出了 30 多种疗效好、毒性低的磺胺药，其中不乏影响深远的 “明星药物”：
- 磺胺甲氧嗪（3 – 磺胺 – 6 – 甲氧哒嗪）
- 磺胺甲恶唑（新诺明，SMZ）
- 周效磺胺（2 – 磺胺 – 5,6 – 二甲氧嘧啶）
1960 年代，磺胺类药物的发展迎来了又一个 “里程碑”—— 抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶（TMP）的发现。科学家们在研究中发现，TMP 能抑制细菌体内的 “二氢叶酸还原酶”—— 这种酶是二氢叶酸转化为四氢叶酸的关键。也就是说，磺胺类药物堵住了细菌合成二氢叶酸的 “通道”，而 TMP 则堵住了二氢叶酸转化为四氢叶酸的 “下一步通道”，两者联合使用，能从 “两步” 抑制细菌的叶酸合成，让抗菌效果提升数倍至数十倍，还能扩大抗菌范围，甚至对一些原本对磺胺药耐药的细菌也有效。这种 “协同作用” 让磺胺类药物的医疗地位大幅提升，至今仍是治疗某些感染（如泌尿系统感染、呼吸道感染）的常用方案。
虽然在青霉素、头孢菌素等天然抗生素问世后，磺胺类药物的临床应用有所减少，但它并未退出历史舞台。即使到了今天，在国家药监局网站上以 “磺胺” 为关键词检索，仍能找到 1848 条结果，涵盖片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂、滴眼液等多种剂型，用于治疗泌尿系统感染、皮肤感染、眼部感染等多种疾病。比如，磺胺嘧啶软膏常用于治疗轻度烧伤、烫伤引起的感染；磺胺醋酰钠滴眼液则是治疗细菌性结膜炎的常用药物。
更令人惊喜的是，科学家们在磺胺类药物的临床应用中，还发现了它的 “意外价值”：部分磺胺药具有抑制 “碳酸酐酶” 的作用（碳酸酐酶是一种参与体内酸碱平衡和水代谢的酶），还有的磺胺药在服用后，会出现 “降血糖” 的副作用。这些 “意外发现” 并没有被忽视，反而成为了新的研发方向。
科学家们基于这些特性，开始有针对性地合成和筛选化合物：
- 磺胺类利尿药
- 磺胺类口服降糖药
从抗菌到利尿，再到降糖，磺胺家族不断拓展着自己的 “版图”，在更广泛的领域为人类健康服务。
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历史回响：迟到的诺贝尔奖与不朽的遗产
1939 年 10 月，诺贝尔生理学或医学奖评审委员会宣布，将该年度奖项授予格哈德・多马克，以表彰他 “发现磺胺类药物的抗菌作用，开创合成抗菌药时代” 的贡献。这是对多马克多年研究的最高认可，也是对磺胺类药物历史地位的肯定。
然而，多马克的领奖之路却充满了坎坷。当时，纳粹德国正处于希特勒的独裁统治之下，而诺贝尔和平奖在 1935 年授予了德国反法西斯和平主义者卡尔・冯・奥西茨基（当时奥西茨基被关押在集中营里），这让希特勒对诺贝尔授奖委员会极为恼火。为了报复，希特勒下令禁止所有德国人接受诺贝尔奖，并以 “德国国家艺术与科学奖” 取而代之。
当多马克收到诺贝尔奖获奖通知，准备前往瑞典斯德哥尔摩领奖时，纳粹德国的秘密警察 “盖世太保” 找上门来，将他软禁在家中。盖世太保警告他，如果敢接受诺贝尔奖，就会被视为 “背叛德国”，不仅他本人会受到惩罚，家人也会受到牵连。在盖世太保的威胁下，多马克不得不于 1939 年 11 月发表声明，被迫拒绝接受诺贝尔奖。
直到 1945 年二战结束，纳粹德国覆灭后，多马克才终于摆脱了软禁。1947 年，诺贝尔基金会重新向多马克发出邀请，他才得以前往斯德哥尔摩，参加迟到了 8 年的颁奖仪式。按照诺贝尔基金会的规定，诺贝尔奖的奖金部分只能为获奖者保留一年，超过一年未领取则充入诺贝尔基金，因此多马克虽然获得了诺贝尔奖奖章和证书，却没有拿到奖金。但对他而言，这份迟到的荣誉，早已超越了金钱的意义 —— 它是对他坚持科学、拯救生命的最高认可。
如今，近 90 年过去了，磺胺类药物依然活跃在临床一线，而它留下的遗产，早已超越了药物本身：
- 开创合成抗菌药时代
- 建立新的药物研发范式
- 推动药品监管发展
- 对抗耐药菌的启示
从 1932 年圣诞前夜实验室里的那瓶红色染料，到如今医院药房里的各种磺胺制剂；从多马克救女的 “父爱赌局”，到拯救亿万患者的 “救命神药”；从单一的抗菌领域，到利尿、降糖的多赛道拓展，磺胺类药物的传奇仍在继续。