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并非所有发光（且呈棕褐色 😁）的东西都是高级别鳞状上皮内病变 (HSIL) 👇👇👇 免疫组化染色结果是 p16

p16免疫组化染色呈现强阳性、弥漫性、连续的棕褐色染色。这种染色模式是宫颈高级别鳞状上皮内病变 (High-grade Squamous Intraepithelial Lesion, HSIL) 的一个非常特征性的标志。HSIL 是宫颈癌的前期病变，需要积极处理。

“棕褐色”： 直接指代p16免疫组化染色阳性反应产生的棕褐色/棕色显色产物（通常是DAB显色系统）。

p16 IHC 在宫颈病理中的作用与陷阱：

HSIL 的标志： p16蛋白的过表达通常与高危型HPV (hrHPV) 的致癌作用有关，特别是其E7蛋白导致Rb蛋白失活，从而解除对p16表达的抑制。因此，强阳性、基底全层至表层弥漫连续（Block-like）的p16染色是诊断HSIL（CIN2/3）的强有力支持证据，也是区分反应性改变和低级别病变的重要依据。

假阳性陷阱： 然而，p16阳性并非100%特异于HSIL。一些良性、修复性或低风险情况也可能出现p16染色阳性，尤其是在以下情况：
萎缩性阴道炎/宫颈炎： 绝经后或激素影响下的萎缩上皮可能出现斑片状或基底层的p16阳性。
鳞状上皮化生： 尤其是活跃的化生区域。
输卵管化生： 宫颈内膜的输卵管上皮化生常呈p16阳性。
修复/再生上皮： 如溃疡、活检后或炎症后的再生上皮。
某些腺体病变： 如微腺体增生或子宫内膜异位症。
局灶/弱阳性： 局灶、不连续、弱阳性的p16染色通常不支持HSIL诊断，可能见于上述良性情况或低级别鳞状上皮内病变 (LSIL)。

形态学是金标准： 核心原则是：免疫组化（如p16）是辅助工具，最终的诊断必须基于组织形态学（H&E染色切片）的综合评估。 不能只看p16染色的颜色（棕褐色）和强度（发光），更要看它的分布模式（弥漫连续 vs 斑片状/局灶）以及最重要的——对应的H&E切片上细胞的异型性程度（核增大、深染、不规则、核分裂像等）。形态学符合低级别或良性改变，即使p16阳性，也不能轻易诊断为HSIL。

问题所在： 在形态学上难以明确区分是高级别的 LSIL (CIN1趋向高级别？) 还是低级别的 HSIL (CIN2趋向低级别？) 时，p16 的表达也可能处于“灰色地带”。一个形态学上模棱两可的病变，其 p16 染色也可能模棱两可，无法提供明确的指向性。此时，过度依赖 p16 可能导致误诊（过度诊断CIN2/HSIL或低估病变）。

形态学仍是基石： 在这种边界性病例中，仔细评估 H&E 染色的形态学特征（核异型性的程度、分布层次、成熟度、核分裂像的位置和数量）比 p16 染色更为关键和可靠。诊断应主要基于形态学，p16 只能作为非常谨慎的辅助参考，不能作为决定性因素。

p16阳性组织学上温和的宫颈鳞状化生-意味着什么？

原创凡说病理札记2022年4月6日 06:30

这篇研究论文的核心在于解答一个在常规病理诊断中日益常见的困惑：当宫颈鳞状上皮化生在形态上完全“温和”（即无异型性），却表现出与高级别癌前病变一致的、强而弥漫的p16阳性时，其临床意义究竟是什么？

明确了分子本质：研究最关键的发现是，所有这类形态温和但p16弥漫阳性的鳞状上皮化生病灶，均存在转录活跃的高危型HPV感染（通过E6/E7 mRNA原位杂交证实）。这从根本上解释了p16阳性的原因，因为p16的过表达正是高危型HPV E7癌蛋白导致细胞周期失控的间接标志。

挑战了传统形态学诊断的边界：研究结果表明，高危型HPV感染及其导致的分子改变（p16过表达）可以早于任何可见的细胞形态学异型性出现。这意味着，单纯依靠显微镜下的形态学观察可能会漏诊这些处于最早期的HPV相关病变。这些病灶实质上可能是“形态学尚未显现的鳞状上皮内病变”。

揭示了可能的细胞起源：研究中绝大多数病灶（14/15例）同时表达鳞柱交界细胞的标志物CK7。这强烈支持这些p16阳性的化生上皮起源于宫颈的鳞柱交界区域，该区域正是HPV感染和宫颈癌变发生的经典起始部位。

提供了重要的临床管理依据：研究的随访数据具有重要警示意义。在有限的随访期内，部分患者后续被确诊为高级别鳞状上皮内病变。这证实了此类病灶并非良性，而是具有进展潜能的癌前病变的早期阶段。因此，论文的核心结论是：宫颈出现组织学温和但p16弥漫阳性的鳞状上皮化生，应被视为早期鳞状上皮内病变，需要临床密切随访。

总结：这篇文献通过分子与形态学结合的实证研究，明确了“p16阳性但形态温和的宫颈鳞状上皮化生”的本质是由转录活跃的高危型HPV感染驱动的、起源于鳞柱交界区的早期癌前病变。它更新了诊断观念，强调p16免疫组化在发现形态隐匿的早期病变中的关键价值，并为这类患者的临床密切随访提供了明确的病理学依据。

图1组织学上宫颈(A)鳞状化生(H&E)显示强烈且弥漫性阳性，p16免疫染色(B)和Ki67免疫染色(C).阳性HR-RISH阳性，涉及>50%的细胞，超过三分之二的上皮厚度(D).

图2图1所示的毗邻温和上皮化生的高级别鳞状上皮内病变(A)(H&E)的病灶，显示了相似的结果——p16免疫染色(B)和Ki67免疫染色(C).阳性的强烈和弥漫性阳性HR-RISH阳性，涉及>50%的细胞，超过三分之二的上皮厚度(D).

图3.形态学上温和的鳞状化生(A)(H&E)，p16(B)和CK7(C)染色阳性，免疫组化HPV16E2(D)染色阴性

图4图2所示，毗邻温和上皮化生的高级别鳞状上皮内病变(A)(H&E)的病灶，显示相似的结果：p16(B)和CK7(C)阳性，HPV16E2(D)阴性。

图5.鳞状连接细胞SCJ(A)(H&E)免疫组化(B)显示强烈和弥漫的p16染色，HR-RISH(C)阳性，罕见的核Ki67(D)免疫反应，CK7免疫染色阳性(E)。

图6组织学上温和的鳞状上皮化生(A)(H&E)毗邻鳞状连接处细胞，表现出相似的结果：免疫组化(B)强和弥漫性p16染色，HR-RISH(C)阳性，罕见的核与Ki67(D)免疫反应，CK7免疫染色阳性(E)。

如果我们在实践中遇到这样的p16阳性的温和上皮化生的发现，我们应该如何将其纳入病理报告？我们建议这种病变应报告为“p16阳性鳞状化生”。应包括一个解释性说明，说明样本中存在鳞状化生灶，对p16表现出强烈和弥漫性的免疫反应性，但不符合SIL的组织学标准，建议进行密切的临床随访。

p16阳性的组织学上温和的宫颈鳞状上皮化生具有转录活性的HR-HPV，尽管SIL的形态学变化并不明显。这些病灶可能来自SCJ细胞，并在大多数情况下表达SCJ生物标志物CK7。它们可与HSIL同时或随访相关。目前，如果单独发现，还没有足够的数据建议切除/消融这些病灶；然而，考虑到它们与HR-HPV和HSIL综合性的相关性，建议进行密切的临床随访。

Goyal A, Ellenson LH, Pirog EC. p16 Positive Histologically Bland Squamous Metaplasia of the Cervix: What does It Signify? Am J Surg Pathol. 2020 Jan;44(1):129-139. doi: 10.1097/PAS.0000000000001364. PMID: 31498174.