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我们的大脑在小时候特别“灵活”，能根据经验快速调整感觉通路；但长大后就变得“稳定”了，不再轻易改变。星形胶质细胞是大脑里的一类支持细胞，它们是否参与控制这种从“灵活”到“稳定”的转变？成年后又是否帮助维持感觉通路的正常功能？这些问题目前还不清楚。

基于此，2025年12月17日，索尔克生物研究所Nicola J. Allen研究团队在Nature杂志发表了“Astrocyte CCN1 stabilizes neural circuits in the adult brain”揭示了星形胶质细胞来源的CCN1在成年大脑中稳定神经环路。

本研究采用多学科整合策略，揭示星形胶质细胞是维持神经环路稳定的关键调控者。通过转录组、离体电生理和活体成像等方法，作者发现星形胶质细胞分泌的CCN1在成年视觉皮层中对突触和环路稳定性至关重要：在关键期过表达星形胶质细胞中的CCN1，可促进抑制性神经元成熟、限制眼优势可塑性并加速少突胶质细胞分化；而在成年期特异性敲除星形胶质细胞的CCN1，则导致双眼视觉环路失稳和髓鞘减少。这些结果表明，CCN1是一种由星形胶质细胞释放的“稳态信号”，通过协调神经元与胶质细胞的成熟状态来稳定感觉环路。研究同时证实：即使在成年期，感觉环路的功能仍需星形胶质细胞持续提供维护信号。

图一 鉴定CCN1为小鼠视觉皮层中星形胶质细胞介导的促稳定因子

为探究星形胶质细胞如何调控神经环路从“可塑”到“稳定”的转变，作者以小鼠视觉皮层为模型结合转录组测序、黑暗饲养和单眼剥夺等可塑性诱导手段，系统比较了关键期（P28）与成年期（P120）星形胶质细胞的基因表达差异。

通过星形胶质细胞特异性核糖体标记小鼠（Rpl22fl/fl; Gfap-Cre）进行mRNA测序，筛选出一类在成年期高表达、在可塑性激活时下调的“促稳定”基因，其功能富集于突触结构、细胞黏附和细胞外基质调控。其中，Ccn1（Cyr61）在多个实验条件下均表现出一致的表达模式：在成年星形胶质细胞中高表达，而在黑暗饲养或单眼剥夺后显著降低。单分子荧光原位杂交进一步证实，Ccn1在视觉皮层各层星形胶质细胞中随发育逐渐上升并在成年维持高位，且可被黑暗环境抑制。Ccn1编码一种分泌型蛋白，能结合整合素和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，预测参与调控YAP/TAZ等通路。

这些结果表明，星形胶质细胞来源的CCN1是一种关键的“稳定信号”，在发育后期帮助锁定感觉环路的功能状态，限制过度可塑性，从而维持成年大脑的稳定性。

图二 CCN1调控双眼区的重塑与兴奋性

为验证CCN1是否作为“促稳定因子”发挥作用，作者在幼年和成年小鼠中特异性调控星形胶质细胞的 Ccn1 表达。

结果显示：在关键期（P14）过表达CCN1可显著抑制单眼摘除诱导的视觉皮层重塑，说明它能提前“锁定”环路；而在成年期过表达CCN1则无额外效果，表明其内源水平已足够维持稳定；相反，在成年期特异性敲除星形胶质细胞中的 Ccn1 会重新激活可塑性，使原本稳定的环路变得“灵活”，但在关键期敲除则无此效应，说明CCN1的作用具有年龄依赖性。

电生理记录发现，CCN1过表达降低了锥体神经元的兴奋性输入，并阻止单眼剥夺引发的突触抑制；同时增强了快发放抑制性神经元（如PV神经元）的兴奋驱动，并促进其周围神经周围网（PNN）形成，而单眼剥夺可逆转这一成熟状态。此外，CCN1还使小胶质细胞保持静息态，减少活化标志物CD68，提示其抑制小胶质细胞的吞噬活性。

综上，星形胶质细胞分泌的CCN1通过三重机制维持成年视觉环路稳定：抑制兴奋性突触传递、促进抑制性神经元成熟、调节小胶质细胞功能，从而在发育后期“关闭”过度可塑性，保障感觉环路长期稳定运行。

图三 星形胶质细胞CCN1维持双眼视觉环路

为验证星形胶质细胞来源的CCN1是否对成年视觉环路的维持至关重要，作者在清醒成年小鼠中利用双光子活体成像，长期追踪同一群视觉皮层神经元对单眼刺激的钙反应。

结果显示：与野生型相比，Ccn1条件性敲除（Ccn1-cKO）小鼠在未处理状态下就表现出“未成熟”特征：对侧眼响应神经元比例更高、双眼响应更少，且双眼神经元稳定性下降（细胞更替增加）。在接受单眼剥夺（MD）后，Ccn1-cKO小鼠不仅无法像野生型那样将眼优势转向非剥夺眼，还出现大量无反应神经元——类似幼年关键期的表现。

进一步分析发现，Ccn1-cKO小鼠缺乏正常的代偿机制：对侧反应减弱后，同侧反应未能增强；同时，神经元的方位选择性、反应可靠性和群体同步性均受损，说明环路功能协调性下降。行为上，它们在视觉悬崖实验中深度感知能力减弱，表现为更频繁地“冒险”穿越“悬崖”，提示双眼视觉功能受损。

此外，Ccn1缺失导致PV抑制性神经元周围的神经周围网（PNN）密度降低，且在MD后进一步减少，表明抑制性环路成熟度不足；而小胶质细胞的变化则较轻微，提示CCN1在成年期对小胶质的调控作用有限。

综上，星形胶质细胞分泌的CCN1是维持成年视觉环路成熟与稳定的关键因子：一旦缺失，环路会“返幼”，失去精细调节能力并导致双眼视觉行为缺陷。

图四 星形胶质细胞CCN1促进少突胶质细胞的分化与成熟

为深入探究星形胶质细胞分泌的CCN1是否调控少突胶质细胞的发育，作者在关键期对不同小鼠进行标记分析。

结果显示：过表达CCN1显著减少少突胶质前体细胞（OPCs），同时增加正在分化和形成髓鞘的少突胶质细胞；而表达一种不能结合整合素的突变体CCN1(D125A)则无此作用，提示CCN1需通过与αVβ3/αVβ5整合素结合才能促进OPC向髓鞘形成细胞转化。

在成年小鼠中，星形胶质细胞特异性敲除 Ccn1 并未改变OPCs或成熟少突胶质细胞的数量，但视觉皮层（尤其是深层）而在海马、内嗅皮层或胼胝体中则无此差异。

综上，星形胶质细胞来源的CCN1在视觉皮层中特异性促进少突胶质细胞分化和髓鞘形成，且这一作用依赖于其与整合素的相互作用。