1172-鼻腔鼻窦区新型BMPR1B::AFF2融合非角化性鳞状细胞癌
摘要
引言 分子诊断工具有助于解决疑难鉴别诊断，某些情况下可发现全新分子特征。
方法 我们对一例细胞学形态温和的鼻腔鼻窦区鳞状细胞肿瘤进行免疫组化及分子分析。
结果 在一例具有侵袭性局部行为和复发倾向的鼻腔鼻咽部疑难肿瘤中，发现迄今未报道的BMPR1B::AFF2融合。
结论 尽管DEK::AFF2融合在鼻腔鼻窦肿瘤中已有明确特征，但其他融合伴侣正逐渐被认知。
引言
分子诊断工具的广泛应用革新了头颈部肿瘤（尤其是唾液腺和鼻腔鼻窦区肿瘤）的分类体系。更精准的分子分型可改善预后并指导靶向治疗。本文报道一例复发性鼻腔、鼻咽及中耳乳头状鳞状细胞癌的新型AFF2融合变异。
病例与影像
一名50岁女性患者，既往有未复查的”内翻性乳头状瘤”病史，因进行性耳科及鼻窦症状就诊。CT显示右侧咽鼓管口前方有一小丘疹。活检显示为增生性鳞状病变，具有复杂的外生性和内生性乳头状结构。乳头状片段被覆的鳞状上皮增厚但黏附性差，伴副基底细胞增生、未成熟旋涡状排列、基底及副基底层偶见核分裂象，整体缺乏表面成熟分化（图1A-D）。可见少量黏液细胞，未见非典型核分裂及坏死。
免疫组化显示肿瘤弥漫表达p63和CK5/6，p16、BRAF V600E、核β-Catenin及p53（野生型）阴性。高危HPV RNA原位杂交及EGFR热点突变PCR检测均为阴性。考虑到DEK::AFF2相关鳞状细胞癌的可能性，采用双色探针（覆盖DEK基因6p22.3和AFF2基因Xq28位点）进行荧光原位杂交（FISH），结果阴性（图2）。最终诊断为”非典型乳头状鳞状上皮肿瘤”。
随访一年间，患者出现右侧耳漏加重、肉芽组织增生、反复耳出血、进行性听力下降及鼻塞。复查CT显示右侧外耳道及鼓室完全闭塞。术中见脆弱乳头状肿物充满中耳及外耳道，伴鼓膜及听骨链破坏，病变延伸至圆窗龛。行手术减瘤但未能完全切除。
复发肿瘤组织学表现与原活检一致（图3A）。此时AFF2蛋白免疫组化检测显示阳性（图3B）。RNA测序初报AFF2融合阴性，后经与分子病理学家沟通发现原检测panel未包含AFF2基因。补充检测后鉴定出BMPR1B外显子1-2与AFF2外显子10-21的融合。最终诊断为携带BMPR1B::AFF2的复发性非角化性鳞状细胞癌。复查原FISH发现78个（39%）间期细胞中AFF2位点探针信号呈三拷贝，提示基因重排可能。
颈部CT未发现转移证据，患者目前处于主动监测中，暂未接受放疗等进一步治疗。
图1.A：肿瘤呈外生性乳头状生长
B：纤维血管轴心被覆黏附性不一的鳞状上皮
C：相互连接的鳞状上皮条索显示基底/副基底细胞增生，形成蓝粉相间的外观
D：肿瘤细胞核小而圆，大小形态一致，核分裂率低。图中下部可见单个黏液滴
图2.间期FISH分析显示：
橙色标记：DEK基因位点探针
绿色标记：AFF2基因位点探针 部分细胞（箭头所示）可见3个AFF2（绿色）信号，提示该位点重排
图3.A：复发肿瘤组织学形态与原发灶几乎一致
B：AFF2免疫组化呈弥漫阳性
讨论
DEK::AFF2融合的鼻腔鼻窦鳞癌易被误诊为鳞状乳头状瘤，因其细胞学形态常呈欺骗性的温。除DEK::AFF2外，其他AFF2融合伴侣（如EWSR1、H3-3A、NUCKS1、CHD4）也逐渐被确认。本例新增BMPR1B为新型伴侣基因。部分变异融合病例形态与DEK::AFF2肿瘤相同，部分则呈现神经内分泌或广泛腺样分化等非典型特征。本例具有经典DEK::AFF2肿瘤的乳头状结构、温和细胞形态及基底细胞旋涡状排列等特征，需与鳞状乳头状瘤及成釉细胞肿瘤鉴别。
本病例凸显了AFF2融合检测的挑战：FISH因仅针对已知DEK::AFF2设计而呈假阴性；RNA测序因panel未覆盖AFF2初报阴性。AFF2免疫组化显示高敏感性（与NUT癌中NUT染色类似）。建议对临床病理可疑但DEK::AFF2 FISH阴性病例采用AFF2断裂探针或补充免疫组化以提高检出率。
综上，我们报道了一例携带新型BMPR1B::AFF2融合的鼻腔鼻窦非角化性鳞癌，揭示了当前AFF2融合检测策略的局限性，并证实AFF2免疫组化的敏感性优势。
Selkin TR, Manucha V, Xu J, Palsgrove D, Bridge JA, Bishop JA. Novel BMPR1B::AFF2 in a Sinonasal Region Non-Keratinizing Squamous Cell Carcinoma. Head Neck Pathol. 2025 Sep 13;19(1):111. doi: 10.1007/s12105-025-01843-6. PMID: 40944786; PMCID: PMC12433389.
1173-SMARCA2缺陷型伴DEK::AFF2融合的鼻腔鼻窦未分化癌
摘要
SWI/SNF复合体缺陷的鼻腔鼻窦癌是高度侵袭性肿瘤，其特征是SWI/SNF复合体关键组分（特别是SMARCB1和SMARCA4）的缺失。目前尚未见SMARCA2缺陷的鼻腔鼻窦恶性肿瘤报道。本文首次报道一例SMARCA2表达缺失（SMARCA4和SMARCB1保留）的鼻腔鼻窦未分化癌。经RNA和DNA靶向测序检测发现DEK::AFF2基因融合。
病例报告
75岁男性，左鼻脓性分泌物2个月。鼻内镜见左侧鼻腔粗糙新生物伴脓性分泌物（图1A）。MRI显示左鼻腔53×24×26mm不规则肿块（图1B）。组织学显示肿瘤细胞呈巢状排列伴广泛坏死（图1C,D），高倍镜下呈基底细胞样形态：核深染、核仁不明显、胞质稀少，可见核分裂象（图1E,F）。
免疫组化显示CK、CK5/6和p40强阳性（图2A-C），β-Catenin膜阳性，p16斑片状表达，EBER原位杂交阴性。神经内分泌标志物（CgA、SYN、INSM1）、p63、IDH1 R132H和NUT均阴性。SMARCA2表达显著降低（间质细胞为内对照），SMARCA4和SMARCB1表达保留（图2D-F）。Ki-67指数升高提示高增殖活性。结合形态学和免疫组化，诊断为SMARCA2缺陷型未分化癌。经RNA测序确诊为伴DEK::AFF2融合的SMARCA2缺陷型鼻腔鼻窦未分化癌。患者接受根治性手术后正在放疗中。
分子特征：DNA测序未检出SMARCA2基因变异，提示其缺失可能发生在转录或翻译水平。检出7个III类变异：ARID1A p.N1540D、KDR p.R347C、ROS1 p.H2209D、TET2 p.R1404P、GLI1 p.A1106T、PTPRD p.K1301Q和ROS1 p.S1707R。
图1.A：左总鼻道及下鼻道粗糙肿瘤
B：MRI显示左鼻腔不规则软组织肿块
C,D：巢状排列的肿瘤细胞伴广泛坏死
E,F：高倍镜显示基底细胞样形态、深染核、不明显核仁、稀少胞质及明显核分裂象
图2.免疫组化显示CK（A）、CK5/6（B）和p40（C）强阳性
肿瘤细胞SMARCA4（D）保留
SMARCB1（E）表达保留，SMARCA2（F）表达显著降低
（SMARCA4/SMARCA2表达较内对照显著降低或缺失视为缺陷）
讨论
SWI/SNF复合体缺陷肿瘤具有高度侵袭性。SMARCA2（BRM）与SMARCA4（BRG1）是该复合体互斥的ATP酶催化亚基。SMARCA4和SMARCB1缺陷肿瘤已有广泛报道，但SMARCA2缺陷恶性肿瘤罕见。既往文献报道的3例胸部SMARCA2缺陷未分化肿瘤和1例肠系膜未分化肿瘤均保留SMARCA4/SMARCB1表达，部分病例可见横纹肌样或上皮样形态，但本例未见此类特征，符合某些研究结论。DEK::AFF2融合此前仅见于鼻腔鼻窦非角化性鳞癌（非HPV相关亚型）。
本病例为首例报道的伴DEK::AFF2融合的SMARCA2缺陷型鼻腔鼻窦未分化癌，拓展了SWI/SNF缺陷肿瘤的谱系，并为SMARCA2的表观遗传调控提出新课题。
Wei H, Liang J, Zhen T, Li H, Han A, Shi H. SMARCA2-deficient sinonasal undifferentiated carcinoma with DEK::AFF2 fusion. Histopathology. 2025 Sep 10. doi: 10.1111/his.15527. Epub ahead of print. PMID: 40927947.