乳腺癌细胞就像精明的商人，为了快速扩张，会重新装修自己的代谢工厂，为自己疯狂获取大量营养，这就是代谢重编程。不过，传统治疗方法往往像大炮打蚊子，杀敌一千，自损八百，在攻击癌细胞代谢工厂的同时，也伤及正常细胞。因为，传统治疗方法都盯着那些过度活跃的代谢酶，却忽略关键之处：癌细胞的弱点可能恰恰藏在那些结构不同、功能相同、并不活跃的代谢同工酶。于是，医学家改变角度：与其强攻过度活跃的代谢酶，不如智取并不活跃的代谢同工酶，当癌细胞丧失同工酶多样性，就会对某一种同工酶产生依赖，就像一家工厂只剩下一种关键机器，一旦这种机器出问题，整条生产线就会崩溃。
2025年12月12日，施普林格自然集团旗下生物医学中心出版社《基因组医学》在线发表复旦大学附属肿瘤医院丁瑞①、余天剑①、江一舟✉️、肖毅✉️、邵志敏✉️等学者的研究报告，首次发现当乳腺癌同工酶多样性丧失时可暴露出代谢死穴。
同工酶就像同一家工厂的不同工人，都能干同样的工作，催化同一种代谢反应，但是分工不同。正常细胞有多个成员轮流值班，但是癌细胞可能由于基因突变或者表观遗传改变，把其他成员都开除了，只留一个骨干撑着。
该研究首先对1111例中国乳腺癌患者多组学数据进行综合分析，建立庞大的同工酶数据库。随后，像沙里淘金一样，筛选出那些只有一种同工酶还在活跃、其他都下岗的代谢反应，这就是同工酶多样性丧失靶点。
结果发现，乳腺癌普遍存在同工酶多样性丧失，尤其基底样型。不过，最有趣的是，各型乳腺癌都有自己独特的同工酶多样性丧失模式：
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管腔型（激素受体阳性）依赖NMT1，因为NMT2丧失
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HER2富集型（HER2阳性）依赖ME1，因为ME3丧失
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基底样型（三阴性）依赖INPP4A，因为INPP4B丧失
这就像不同性格的人有不同弱点，乳腺癌治疗也要因人而异。
以NMT2丧失为例，NMT1和NMT2是一对豆蔻酰转移酶，负责给蛋白质贴上豆蔻酰化标签，帮助它们定位到细胞膜工作。管腔型癌细胞由于NMT2启动子超甲基化被关闭，癌细胞只能靠NMT1维持运转。该研究抑制NMT2基因表达后，发现癌细胞活得好好的，因为NMT1还在。不过，一旦抑制NMT1，癌细胞就崩溃了，这就是合成致死策略：单独打击NMT1或NMT2都没事，但是对两者一起出手，就能精准杀伤。
更厉害的是，该研究找到其中机制：NMT1和NMT2通过豆蔻酰化稳定RNA结合蛋白质FXR2，能促进肿瘤细胞繁殖。抑制NMT1，就等于拆掉FXR2的脚手架，导致降解，从而抑制癌症。这就像拆掉一座桥的桥墩，虽然桥面完好，但是支撑没了，整个结构就塌了。
该研究不止于实验室理论，还通过临床转化，对NMT抑制剂泽兰司他进行测试，发现NMT2丧失肿瘤对该药更敏感，对细胞、类器官和小鼠效果都十分显著。这意味着，未来可能通过检测肿瘤NMT2表达水平，筛选适合用泽兰司他治疗的患者，实现真正的精准诊疗。同时，研究还发现，泽兰司他与他莫昔芬等内分泌治疗药物有轻度协同作用，但是与瑞波西利等CDK4/6抑制剂没有协同作用，这为联合治疗提供了线索。
因此，该研究不仅发现了新靶点，而且重新定义了乳腺癌的代谢弱点：同工酶多样性丧失这类看似次要的变化，反而成了乳腺癌的致命弱点，通过合成致死，能够更精准地打击癌细胞，减少副作用，泽兰司他之类靶向药物可能成为治疗管腔型乳腺癌的新选择，故有必要进一步开展临床研究进行验证。乳腺癌治疗就像打仗，与其狂轰滥炸，不如找到对方的马脚，当同工酶多样性丧失时，癌细胞就露出破绽，而我们要搞清楚如何点中这个死穴。对此，笔者深有感触：85岁的父亲出现咯血，11月6日胸部CT显示8.1厘米×5.9厘米大小肿瘤，多发转移，已经无法手术，也难以承受放化疗，经过一系列检查和苦苦等待，最后发现只有EGFR基因外显子19突变，于是从11月23日开始仅仅每天1次口服2片第三代EGFR酪氨酸酶抑制剂（而且可以医保）3天后咯血停止，12月16日复查胸部CT显示肿瘤已经缩小到3.4厘米×2.5厘米。抗癌如同你死我活的战争，既不能投降，也不能蛮干，只能智斗巧取。由衷感谢医学家和药学家，还有医保政策。
Genome Med. 2025 Dec 12. IF: 11.2
Collateral metabolic vulnerabilities unveiled by loss of isozyme diversity in breast cancer.
Ding R, Yu TJ, Jiang YZ, Xiao Y, Shao ZM.
Fudan University Shanghai Cancer Center; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Shanghai Academy of Natural Sciences (SANS), Fudan University, Shanghai, China; Shandong Cancer Hospital and Institute, Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan, Shandong, China.
BACKGROUND: Loss of isozyme diversity (LID) refers to the selective dependency on a single isozyme following the functional collapse of its redundant counterparts, uncovering a metabolic vulnerability. This metabolic liability establishes LID as a novel framework for precision targeting strategy in cancer therapy.
METHODS: We integrated a large-scale breast cancer multi-omics cohort to systematically delineate isozyme expression patterns and identify therapeutically promising LID targets across intrinsic molecular subtypes. Genomic and epigenetic data were employed to decipher the underlying causes of LID. Subsequent experiments were conducted to validate the collateral metabolic vulnerabilities arising from identified LID targets and investigate the associated mechanisms.
RESULTS: Our analysis delineated the isozyme utilization patterns for metabolic reactions in breast cancer, which revealed widespread and significant LID phenomena. We further decoded the enrichment characteristics of these LID reactions and identified a set of potential clinically relevant LID targets across different subtypes. Further investigation revealed that copy number loss and epigenetic silencing predominantly drive these LIDs, as exemplified by luminal subtype-specific N-myristoyltransferase 2 (NMT2) deficiency caused by hypermethylation. Mechanistic studies demonstrated that NMT2 deficiency confers synthetic lethality with NMT1 inhibition, potentially through impaired myristoylation of the oncogenic effector FMR1 autosomal homolog 2 (FXR2). These findings underscored the potential of NMT inhibitors as viable therapeutic strategies for NMT2-deficient tumors.
CONCLUSIONS: In conclusion, this study constructed a comprehensive LID landscape across all breast cancer subtypes, advancing precision oncology through innovative metabolic targeting approaches.
PMID: 41382155
DOI: 10.1186/s13073-025-01573-y