衰老通常伴随着记忆能力的下降，然而一些个体对此类变化具有较强的抵抗力。研究表明，记忆处理依赖于成年神经发生，这是一种海马体可塑性的形式。但尚不清楚在成年早期产生的成年新生神经元（ABNs）的存活整合及其作用是否也影响认知弹性以及个体间的差异。本研究采用伪纵向方法对被划分为对认知老化具有“抵抗性”或“易感性”的大鼠进行了分析，探究了ABNs的存活、衰老、形态、谷氨酸能连接以及线粒体健康状况。
基于此，2025年10月1日，法国国家健康与医学研究院Djoher Nora Abrous研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Long-lived adult-born hippocampal neurons promote successful cognitive aging”揭示了长寿的成年新生海马神经元促进成功认知老化。
作者结合使用了胸苷类似物标记和基于莫洛尼小鼠白血病病毒的逆转录病毒标记技术。结果显示，在抗性与易感性大鼠之间，ABNs的存活率、进入衰老状态的情况以及树突的整体形态并无显著差异；然而，具有认知弹性的动物其ABNs近端树突中谷氨酸能突触输入得以保留并维持了线粒体稳态。有趣的是，通过对易感性大鼠的ABNs进行直接光遗传学刺激，绕过其谷氨酸输入减少的问题，足以恢复它们的记忆提取能力，这表明尽管输入减少，ABNs本身仍保持内在功能活性。总体而言，作者的数据表明，将长寿的ABNs维持在神经网络中对于实现成功的认知老化至关重要，凸显了其作为恢复老年期认知功能潜在治疗靶点的重要性。
图一 对认知老化的抵抗力与成年新生神经元死亡或进入细胞衰老状态无关
为了分析在年轻成年大鼠（3月龄）时期出生的成年新生神经元（ABNs）的终生存活情况，研究人员向动物体内注射了胸苷类似物（溴脱氧尿苷，BrdU，腹腔注射），该物质会在注射时被正在分裂的细胞吸收。
为研究ABNs的形态，研究人员将基于莫洛尼白血病病毒的逆转录病毒（M-rv）注入齿状回。这种病毒只在注射前后短暂感染正在分裂的细胞。
为了探究成功老化的渐进机制，作者采用了伪纵向研究策略，让大鼠在成年晚期（8月龄）、中年期（12月龄）或老年期（18月龄）分别接受Morris水迷宫中的空间导航学习任务。该任务依赖于成年神经发生且对衰老过程高度敏感。在三个大鼠群体（成年、中年、老年）中，分别识别出具有认知弹性的“抗性”个体和“易感性”个体。随后，对记忆能力最强的大鼠和记忆能力最弱的大鼠进行形态学分析。
研究证实，“抗性”与“易感性”大鼠的分类可靠：不同方法和年龄下结果一致，三因素方差分析显示仅年龄和认知状态有显著影响，方法本身无影响，且个体认知表现从8月龄到18月龄保持稳定。
在年轻时标记的ABNs中，“抗性”与“易感性”大鼠的存活数量各年龄阶段均无差异。为探究功能衰退是否源于衰老，检测了SA-β-Gal阳性细胞。结果显示，两组间衰老的ABNs及全颗粒层衰老细胞数量均相似，表明ABNs虽长期存活，但并未因细胞衰老导致认知差异。
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图二 成年新生神经元整体形态结构与大鼠的认知状态无关
神经元老化的一个显著特征是树突网络的萎缩伴随着输入信号的减少。
为了专门研究成年新生神经元的形态特征，研究人员将M-rv-GFP病毒注射到3月龄大鼠的齿状回。这些病毒仅感染手术时新生的成年神经元，从而可以标记并分析它们的形态。
对三个不同年龄的大鼠进行认知能力评估，结果显示，成年新生神经元的总树突长度、主树突长度、分支节点数量以及末端数量在所有动物中均相似，且不受认知状态的影响。
为深入探究树突复杂性，作者分析了ABNs的分枝等级和Sholl形态，发现“抗性”与“易感性”大鼠在各级树突长度、数量及复杂度上均无差异。进一步分析分支角度和路径距离，也显示两组ABNs在齿状回中的整合模式相似。
鉴于树突形态无异，研究在18月龄大鼠中检查了ABNs向CA3区的输出结构梢。结果显示，两组在末梢面积、丝状伪足数量与长度上均无差别，输出突触结构完好。胞体形态也相似。
综上，无论输入、输出还是整体结构，老化过程中“抗性”与“易感性”大鼠的ABNs在形态上均无显著差异。
图三 在学习过程中刺激成年新生神经元可恢复老年易感动物的记忆提取能力
先前的数据表明，所观察到的输入减少和线粒体稳态失衡可能至少部分归因于成年新生神经元功能的下降。
为克服成年ABNs的功能缺陷，研究人员采用光遗传学手段在3月龄大鼠齿状回注射携带视蛋白和GFP的病毒，于中年（12月龄）或老年（20月龄）进行水迷宫训练时激活ABNs，对照组不接受光照。
刺激本身未提升学习表现，但在后续无平台的探测试验中，接受过刺激的“易感性”老年大鼠记忆显著改善。它们更快找到原平台位置，潜伏期缩短至与“抗性”大鼠相当，记忆精度得以恢复。对“抗性”大鼠而言，刺激进一步增强了记忆强度，表现为在目标象限停留时间更长。
中年阶段也观察到类似效果，此时“易感性”大鼠已出现突触输入减少和线粒体异常。分析显示，两组中被激活的ABNs（Zif268阳性）比例相似，说明刺激效果并非源于激活程度差异。
总之，光遗传激活ABNs不仅能将“易感性”个体的记忆提取能力恢复到“抗性”水平，还能进一步强化“抗性”个体的记忆稳定性，提升记忆质量。
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