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肺癌是人类常见恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达 80%。表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的发现，推动 NSCLC 进入靶向治疗时代。NSCLC 患者初始接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时临床获益显著，但多数患者治疗一段时间后会出现耐药。

目前，三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗中应用渐广，其耐药机制也日益明确。克服耐药的策略持续发展，已有多种方案获批应用。

三代EGFR靶向药耐药机制

三代 EGFR-TKI 耐药机制的类型大体分为以下三种：

① EGFR 依赖性耐药：阻止 EGFR-TKI 抑制靶受体酪氨酸激酶的突变；

② 旁路或下游激活：尽管有足够的 TKI 结合，但引起旁路和/或下游信号通路的激活，促进细胞存活和增殖；

③ 组织学或表型转化：如从腺癌转变为鳞状细胞癌或小细胞肺癌癌症表型和上皮-间质转化（EMT）。

总体来说，脱靶耐药（Off-target resistance）的比例高于靶点依赖性耐药（On-target resistance）。

图 三代 EGFR TKI 耐药机制

三代EGFR靶向药耐药后如何应对

1.更换 EGFR-TKI 或联合用药

C797S 突变是三代 EGFR-TKI 最常见的 EGFR 依赖性耐药突变。

三代 EGFR-TKI 二线治疗耐药后

• 出现 T790M/C797S 反式突变者可尝试三代联合一代 EGFR-TKI
• 出现 EGFR 敏感突变 / T790M/C797S 顺式突变时，可尝试布格替尼联合西妥昔单抗
• 一线治疗仅出现 C797S 突变的患者，可换用一代 / 二代 EGFR-TKI。

针对 C797S 突变的第四代 EGFR-TKI 研发赛道拥挤但疗效均不佳，其开发路径主要有两种：

一是通过高通量筛选获得新颖结构的先导分子，再优化其活性和成药性以得到临床候选化合物；

二是改造已上市的布加替尼，提高其抑制活性并形成可专利结构。

2.双靶药物联合治疗

EGFR-TKI 治疗耐药后，若患者出现可靶向分子耐药机制，首选推荐在原有EGFR-TKI 基础上联合耐药分子对应的靶向药物进行双靶联合治疗。

1. 出现获得性 RET 融合基因的患者可联合 RET 抑制剂普拉替尼或塞普替尼；
2. 获得性 BRAF V600 突变患者联合达拉非尼；
3. FGFR 扩增者联合尼达尼布；
4. EGFR 20 外显子插入突变者联合埃万妥单抗等。

MET 扩增 / 过表达是 EGFR-TKI 最主要的旁路激活耐药机制，其在一、二代 EGFR-TKI 耐药中的发生率较低，约为 5%~10%；而在三代 EGFR-TKI 耐药后发生率增高，一线奥希替尼治疗耐药后为 15%~26%，二线奥希替尼治疗后为 5%~50%。

针对 MET 基因异常，治疗策略主要为在原有 EGFR-TKI 基础上联合 MET 抑制剂，如 MET-TKI 抑制剂（赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼、谷美替尼等）、EGFR/cMET 双特异性抗体埃万妥单抗或 MET 抗体药物偶联物（ADC）Teliso-V等。

其中Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）是已获得美国 FDA 批准上市，用于先前治疗过的局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）野生型、c-Met 蛋白高表达的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

Teliso-V 是全球首款获批的 c-Met ADC，也是首款获批的专门针对 c-Met 高表达 NSCLC 患者的 first-in-class 疗法。

3.小细胞转化耐药

依托泊苷联合顺铂化疗是有效的治疗方案。与单纯化疗相比，化疗联合 EGFR-TKI 或贝伐珠单抗治疗小细胞转化的 EGFR 突变晚期非腺癌患者，可获得更好的客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）无显著差异。免疫单药治疗无明显临床获益，而免疫联合化疗对小细胞转化患者是否有效，目前尚缺乏循证医学依据。

四代EGFR靶向药有哪些

1、中国获批上市：埃万妥单抗（amivantamab）

埃万妥单抗是一种靶向 EGFR-MET 的双特异性抗体。PAPILLON 是一项 III 期临床研究，旨在评估埃万妥单抗联合化疗与单独化疗，在未经治疗的 EGFR 20 号外显子插入突变晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的数据显示，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为 11.4 个月，化疗组为 6.7 个月 [风险比（HR）=0.395；95% 置信区间（CI）：0.30–0.53；p<0.0001]；两组客观缓解率（ORR）分别为 73% 和 47%。

除了针对 EGFR 20 号外显子插入突变这一耐药难治类型，已有病例报道显示，埃万妥单抗用于 L858R/T790M/C797S 三重突变患者时，可带来迅速且持久的缓解。

2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2025年2 月，埃万妥单抗于我国获国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者。

2、JIN-A02

JIN-A02是一款口服第四代EGFR-TKI，专门用于应对接受第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗后出现的耐药突变，尤其是C797S突变。该药目前正在韩国、美国、泰国等多国同步推进临床试验。

JIN-A02 在多个剂量组显示肿瘤显著缩小信号，部分患者达部分缓解（PR，肿瘤体积减少超 30%）：50mg 剂量组有患者肿瘤缩小 77.3%，从第 3 治疗周期持续至第 13 周期，连续 6 次评估为 PR；300mg 剂量组有患者肿瘤缩小 39.7%，确认为 PR，且脑转移病灶明显缩小；100mg 剂量组有患者肿瘤缩小 35.3% 达 PR，脑部病灶稳定。

此外，100mg 和 300mg 剂量组均有患者脑转移灶出现明显反应，提示该药具备穿透血脑屏障能力，为脑转移患者带来潜在益处。

J INTS BIO公司计划在2025年下半年正式启动JIN-A02的2期临床研究，将聚焦更明确的适应症人群，并进一步验证疗效与安全性。

3、BDTX-1535

BDTX-1535（又名Silevertinib）是一种口服小分子、可穿透血脑屏障的“EGFR MasterKey抑制剂”，能够靶向非小细胞肺癌（NSCLC）中一系列经典及非经典的EGFR驱动基因突变与耐药突变，包括C797S、G719X、S768I等。值得关注的是，临床前研究显示，其穿透血脑屏障的能力优异，有望填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗领域的空白。

临床前研究数据表明，BDTX-1535 对 C797S 突变及多种罕见 EGFR 突变的半数抑制浓度（IC50）较低，而对野生型 EGFR 的半数抑制浓度（IC50）则显著更高。这意味着，该药物在有效抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤更小，从而有助于降低相关不良反应的发生风险。

BDTX-1535 II期官网披露截图和临床研究入组患者的EGFR突变情况

4、HS-10375

HS-10375是一款口服、选择性靶向EGFR C797S突变的第四代EGFR-TKI。在动物实验中，该药展现出对EGFR C797S突变驱动肿瘤的强效抑制作用，同时具备良好的耐受性。

2025年6月发表于BMC的I期研究纳入28例经多线治疗失败的晚期NSCLC患者，结果显示其耐受性良好，未报告剂量限制性毒性（DLT）。

5、HER3-DXd：ADC弯道超车

HER3-DXd（U3-1402）是全球首款新一代HER3 ADC药物，由靶向HER3的完全人源化抗HER3免疫球蛋白G1单克隆抗体patritumab，通过基于四肽的稳定可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd共价偶联而成。连接子在血浆中稳定；有效载荷被释放时，全身半衰期短；这两个特性有助于降低全身毒性风险。

HER3-DXd结构

2024年9月，HER3-DXd的III期HERTHENA-Lung02研究结果（NCT05338790）公布，研究纳入了HER3-DXd与铂类化疗在接受第3代EGFR-TKI治疗失败后的具有EGFR激活突变（Del19或L858R）的转移性或局部晚期NSCLC患者，比较了疗效和安全性。根据其研发公司和开发平台报道， HERTHENA-Lung02 达到主要终点PFS，但观察到观察到2例5级AEs（ILD，死亡）。因此，HER3-DXd应用于奥希替尼耐药的NSCLC患者的可靠性仍有待进一步探讨。

官网中关于HER3-DXd的报道

大和米蕈的介绍

大和米蕈（LENTIN PLUS 1000 LY）是一种从米糠中提取的阿拉伯木聚糖化合物，在免疫调节、抗感染、抗肿瘤等领域都表现多种健康益处，可迅速提高人体NK细胞活性。大和药品株式会社通过与美国加州UCLA/Drew医科大学的M.Ghoneum教授的共同研究，发明了作为免疫活性食品的加工方法，并确立了其制造方法。

其后，还证明了大和米蕈不仅具有免疫活性功能同时还具有免疫调节功能。本产品是在极力完善物理性质及味道之后而诞生的。

现在，不仅销售于日本国内而且还出口于世界超过50个国家，并获得了很高的评价。

大和米蕈（xùn）在肺癌领域的病例分享

1，病例概况

74 岁女性肺腺癌患者，一线化疗（卡铂 + 紫杉醇）失败后，采用二线治疗：厄洛替尼（75 mg / 天，每周 5 次）联合标准化植物免疫调节剂（0.75 ng/kg 槲寄生凝集素、45 mg/kg 阿拉伯木聚糖，每周 2 次）。

2，药物作用机制

厄洛替尼：EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，阻断 EGF 信号通路。

槲寄生凝集素与阿拉伯木聚糖：作为病原体相关分子模式（PAMP）类似物，激活 I 型先天免疫细胞（如 M1 巨噬细胞、DC1 树突状细胞），促进 IL-12 等促炎细胞因子分泌，增强 NK 细胞毒性。

3，研究结果

疗效显著

联合治疗 7 个月后，CT 显示原发肿瘤及肝、淋巴结、胸膜转移灶接近完全缓解（CR），患者生活质量显著改善，可正常工作。

协同效应证据

联合用药期间出现高热反应（39.5°C），提示厄洛替尼与免疫调节剂可能通过协同激活 I 型先天免疫细胞增强疗效。单独使用免疫调节剂时仅出现轻度体温升高。

总结

此外，免疫调节辅助治疗展现潜力，如大和米蕈（含阿拉伯木聚糖）与厄洛替尼联合应用于肺腺癌患者，通过激活先天免疫细胞、增强 NK 细胞活性，实现原发及转移灶接近完全缓解，为靶向治疗与免疫调节的协同增效提供了临床案例参考。

总体而言，NSCLC EGFR-TKI 耐药管理已从机制解析迈向精准分层治疗，四代 TKI 研发与联合治疗策略持续推进，叠加免疫调节辅助手段，为延长患者生存、改善生活质量提供了更多可能。