《Med Sci Monit》. 2025 年12月3日在线发表土耳其伊斯坦布尔 Bezmialem Vakif University的Mehmet Hakan Seyithanoğlu , İsmail Yurtsever , Meliha Gundag Papaker , 等撰写的《生物学引导伽玛刀剂量雕刻治疗复发性高级别胶质瘤：功能性MRI技术的回顾性研究。Biologically Guided Gamma Knife Dose Painting for Recurrent High-Grade Gliomas: A Retrospective Study Using Functional MRI Techniques》（doi: 10.12659/MSM.949489.）。
背景：
本研究旨在探讨基于生物学原理的剂量雕刻技术在伽玛刀立体定向放射外科（GKSRS）中的应用效果，以提高复发性高级别胶质瘤患者的放射治疗反应。该方法通过在通过磁共振波谱（MRS）和 T1 加权灌注磁共振成像（T1-PMRI）确定的功能活跃肿瘤区域增加辐射剂量来实现这一目的。
高级别胶质瘤，尤其是复发性多形性胶质母细胞瘤，尽管接受了全面的多模式治疗，但仍然几乎总是致命的。研究进展的一大障碍在于传统的解剖型磁共振成像（MRI）在有效区分肿瘤复发与治疗相关的变化以及识别适合集中剂量递增的具有生理活性的高进袭性亚区域方面能力有限。
多形性胶质母细胞瘤是一种高度恶性的原发性脑恶性肿瘤，尽管采用了多模式治疗策略，其预后仍不佳。绝大多数的胶质瘤都是通过局部侵袭弥散的，而复发通常源于肿瘤部位以及肿瘤部位的相邻区域。因此，局部肿瘤控制对于延长生命至关重要。先进的功能性磁共振成像生物标志物——特别是通过磁共振波谱（MRS）获得的胆碱与 N-乙酰天冬氨酸（Cho/NAA）的比率以及通过动态磁敏感对比灌注磁共振成像（DSC-PWI）获得的相对脑血流量（rCBV）——分别与细胞增殖和血管生成相关。因此，它们成为了基于生物学原理的放射外科治疗的重要目标。然而，这些策略尚未被系统地纳入伽玛刀（GK）的剂量计划中。为了避免在二次放疗后可能出现的并发症，并提高肿瘤控制效果，立体定向放射外科（SRS）可以被视为复发性高级别胶质瘤的补救性治疗方法。使用伽玛刀放射外科（GKR）进行的立体定向放射外科治疗对胶质瘤的疗效尚不明确。多项研究表明，GKR 对患者的生存率有一定影响。由于肿瘤具有浸润性特征，因此在磁共振成像（MRI）上评估 GKR 后的治疗效果较为困难。GKR 治疗后的对比增强可能会与由存活肿瘤细胞引起的对比增强或治疗后的增强（坏死和假性进展）相混淆。在某些情况下，对比增强并不能提供关于肿瘤细胞强度的足够信息。在这种情况下，通过先进的磁共振成像技术，会使用诸如灌注增加（rCBV）、微血管通透性升高（K-trans）以及胆碱/肌酸（Cho/NAA）和胆碱/肌酐（Cho/Cre）比值升高等肿瘤标志物。这些影像学生物标志物能够反映肿瘤细胞密度和代谢活性。复发的高级别胶质瘤通常具有不均匀的结构，病变的不同区域肿瘤密度也各不相同。在本研究中，我们旨在评估在复发的高级别胶质瘤患者中，基于结合磁共振波谱分析（MRS）和动态对比灌注磁共振成像（DSC-PWI）生物标志物的 GK 剂量雕刻，是否能比常规的均匀剂量计划更好地增强局部放射学反应。
本研究开创性地将两种互补的功能磁共振成像生物标志物相结合——三维质子 MRS 的体素水平代谢图（Cho/NAA 和 Cho/Cr 比值）以及 T1 加权动态对比灌注磁共振成像（PMRI）的灌注指标（K-trans 和钆浓度-时间曲线的初始面积下积分值 IAUC）——以在 GKR 治疗复发的WHO3级至4级胶质瘤期间指导局部剂量的递增。早期的剂量注射研究仅依赖于解剖学上的对比增强 或单一的生物成像方式，而忽略了支撑放射抵抗的异质性血管和代谢微环境。同时利用光谱定义的细胞更新和灌注定义的高灌注性，能够获得一个基于生物学原理的靶点，更精确地描绘出侵袭性肿瘤的活动区域。这种双模态策略弥合了先进成像科学与实际立体定向放射外科计划之间的差距，有可能提高局部控制效果，同时保护未受累的脑组织。
研究的临床依据
在本次研究中，通过磁共振灌注成像（PMRI）和磁共振波谱成像（MRS）检测出的血流参数升高（例如，K-trans 阈值）以及具有高信号值的区域被确定为肿瘤活动区域，此处清晰地可见多形性胶质母细胞瘤肿瘤细胞。该区域在修改后的戈德曼-凯尔计划中被视为单独的肿瘤。因此，肿瘤区域被分为活动区和非活动区，并将GK计划规划为两个单独的肿瘤，而非一个单一的肿瘤（方案 2；图 1）。与常规（模拟）计划中通常采用的中等剂量（作为常规模式）不同，我们的修改方案旨在提高伽玛刀治疗的疗效并降低并发症发生率，即对活动区给予最大剂量（18 Gy），对其他非活动区给予最小剂量（15 Gy）。
尽管立体定向再程照射越来越受到关注，但大多数研究仍采用基于标准边缘的剂量方案，而这种方案忽略了复发性高级别胶质瘤的多种生物学特性。我们的研究采用了创新性的方法，即利用三维磁共振波谱（MRS）所获取的同步体素级的 Cho/NAA 和 Cho/Cr 比值，以及弥散张量灌注加权成像（DSC-PWI）的 rCBV/rCBF 图像，来划定具有生物学进袭性的小区域，以调整伽玛刀（GK）的剂量。通过将这两种功能性磁共振成像技术相结合，本研究将代谢成像领域的进展与实际的 GK 计划联系了起来。
材料与方法：
在这一单臂患者队列研究中（共23 名患者），所有患者此前均接受过手术、化疗和分次放疗治疗，随后接受了 GKSRS 治疗。功能成像（MRS 和 T1 加权 PMRI）描绘出了代谢活跃（“进袭性[aggressive]”）和代谢较不活跃（“钝性[passive]”）的肿瘤区域。修改后的放射外科方案对活跃区域处方给予18 Gy 放射剂量，对钝性区域给予 15 Gy 放射剂量。为了进行患者间比较，生成了均匀剂量方案（方案 1，16 Gy），但未进行实际实施。所有统计分析均在 Python 3.11（SciPy-v1.11、statsmodels-v0.14、lifelines-v0.28）中进行，使用 Visual Studio Code 1.88（微软）执行。
研究设计与患者选择
这项回顾性研究已获得医疗机构伦理委员会的批准（批准编号：2/12；日期：2016 年 1 月 27 日）。所有参与者均已签署书面知情同意书。纳入研究的患者均经组织学证实患有 WHO 3级或4级的脑瘤，此前已接受最大安全切除术，接受了 54 至 60 Gy的外放疗（按2 Gy分割剂量进行），并在我们医院的伽玛刀中心接受了辅助替莫唑胺化疗，时间范围为 2015 年 12 月至 2018 年 12 月。根据影像学进展（基于神经肿瘤学反应评估标准 RANO）选择复发患者，且肿瘤最大直径小于 6 厘米。
纳入标准为经组织学证实的WHO 3级至4级脑瘤；根据神经肿瘤学反应评估标准（RANO）的影像学进展，对比增强病变体积增加25% 或出现新的结节性强化；肿瘤最大直径 <6 厘米；卡诺夫斯基一般表现状态评分70；先前接受的外放疗的累积等效剂量（以 2 Gy分割剂量计算）≤60 Gy；以及自先前放疗结束以来的间隔时间³6 个月。
排除标准包括：患者之前曾接受过针对该病变部位的立体定向放射外科治疗、存在弥漫性脑膜疾病、存在无法控制的全身性疾病或磁共振成像（MRI）存在禁忌情况。对于每位患者，我们在LeksellGammaPlan5.34版本中创建了两个方案：一个虚拟均匀剂量方案（方案 1，对 50% 等剂量线均匀照射 16 Gy；模拟对照方案，未实际实施）以及根据生物效应进行调整的实施方案（方案 2，剂量雕刻 15 – 18 Gy；实际实施），采用三区离散方法（对 MRS/DSC 定义的“活跃”体素给予 18 Gy，对半影[ penumbra]区给予 16.5 Gy，对其他区域给予 15 Gy）。通过 2 毫米的梯度软化各区域边界，以避免剂量的突然中断。所有临床照射均采用方案 2。对两个方案的剂量学指标（全脑平均剂量、总剂量、V12）进行了计算，并在每位患者中进行了比较。
治疗阶段
所有患者均在我院接受治疗（从首次手术到接受伽玛刀治疗）。所有患者均先接受手术治疗，然后在高级别胶质瘤的组织病理学诊断后接受分次放疗和辅助化疗。组织病理学检查显示，20 名患者被诊断为多形性胶质母细胞瘤，3 名患者被诊断为间变性星形细胞瘤。放疗采用常规分次放疗方式，每次剂量为 2Gy，每日 2 Gy。放疗后所有患者均接受替莫唑胺作为辅助化疗。对患者进行随访，并在第 1、第 3 和第 6 个月进行磁共振成像检查。本研究涵盖了在磁共振成像上显示有进展且最大直径小于 6 厘米的肿瘤。这些患者被认为接受了立体定向放射外科治疗。
图像采集与处理
磁共振成像（MRI）是在一台 1.5 tesla的扫描仪系统（Avanto；德国西门子医疗系统，）上进行的，其参数如下：三维T1 加权预扫频梯度回波（重复时间/回波时间=600/10 毫秒，翻转角=12°，层厚=1 毫米）；液体衰减反转恢复（重复时间/回波时间/反转时间=9000/120/2500 毫秒，层厚=3 毫米）；使用梯度回波 EPI 的 DSC-PWI（重复时间/回波时间=2000/30 毫秒，60动态成像、平面分辨率 1.8×1.8 毫米，层厚 4 毫米）并使用 0.1 毫摩尔/千克的钆布醇推注剂；以及采用 PRESS（TR/TE=2000/135 毫秒，体素大小=10×10×10 毫米）的三维多体素磁共振波谱（MRS）技术。首先，所有患者均先接受常规非对比磁共振成像（GKSRS）检查。在随后的对比剂注射后，获取了 T1 加权的 PMRI（K-trans、IAUC）序列（图 3、图 4）。K-tran值指的是肿瘤内的微循环灌注情况。它显示了对比剂物质进入动脉的情况。IAUC 则显示了动脉周围对比剂的体积。在第一次对比剂注射约 5 至 8 分钟后进行了 T2 加权的灌注成像（DSC）。在获取灌注调制的放射学序列后，进行了常规对比增强磁共振扫描。随后，进行了 MRS 序列以评估代谢特征。从固体对比剂部位获取了多体素短回波和长回波 MRS 序列（图 5）。进行了渗透率（T1加权灌注）和 PMRI（T2加权灌注）两种序列的检查，因此将一次注射的剂量（0.1 毫摩尔/千克）分成两等份进行注射，每注射一次后给予至少 10 毫升的生理盐水。在动态对比增强（DCE）MRI 中，使用自动注射器将钆剂的注射速率设定为 2 毫升/秒（用于 0.05 毫摩尔/千克），在 DSC-MRI 中则设定为 5 毫升/秒（用于 0.05 毫摩尔/千克）。
生物学标志物定义
具有进袭性特征的病灶需满足以下至少两项标准，与对侧正常表现的白质相比：在磁共振波谱分析中，胆碱/肌酸比值（Cho/NAA）大于 2.0 或胆碱/肌酐比值（Cho/Cr）大于 2.0；在动态对比增强磁共振成像（DCEMRI）中，K-trans或面积-积分曲线（IAUC）增加；在动态灌注磁共振成像（DSC-PWI）中，高灌注（rCBV 升高）。半影区被定义为满足一项条件或接近进袭性病灶的组织；其余增强的肿瘤则被归类为钝性肿瘤。
磁共振成像数据分析及两种方案的描述
具有进袭性肿瘤区域的界定依据是至少满足以下两个标准中的任意一个：在磁共振波谱分析中，Cho/NAA 或 Cho/Cr 的比值大于 2；K-trans率和 IAUC（累积吸收速率）与对侧白质相比有所升高；在 T2 加权动态对比增强扫描中显示高灌注。非进袭性区域则不具备这些特征，或者在治疗后已恢复正常。在典型的单肿瘤部位（对照组或模拟方案 = 方案 1，未实施治疗）中，整个肿瘤被模拟给予 16 Gy的剂量。使用 2 个不同的肿瘤区域制定了治疗方案（修改后的剂量描绘方案 = 方案 2）。在方案 2 中，对进袭性区域施加的最大等剂量相当于复发性神经胶质肿瘤的分配剂量，即 18 Gy，而对非进袭性区域的最小剂量为 15 Gy。为了了解周围脑组织所接受的辐射剂量，对两种方案的平均剂量（即整个脑组织所接受剂量的平均值）、积分剂量（即整个脑组织所接受能量的平均值）以及 V12 剂量（即接受 12 Gy剂量的脑组织体积）进行了计算，并进行了统计比较。使用 Python 3.11（Anaconda 发行版）中的 SciPy（v1.11）和 statsmodels（v0.14）包进行推断统计分析，使用 lifelines（v0.28）进行生存分析，使用 pandas（v2.2）进行数据处理。所有脚本均在 macOS Sequoia 15.5 系统下的 Visual Studio Code 1.88 中运行。
为减少钆GKR增强处理后磁共振成像（MR）图像中可能出现的混淆现象，对 T1 加权的磁敏感性正电子发射断层扫描（PMRI）和磁共振波谱（MRS）采用了 K-trans技术。对于残留和复发性肿瘤的分析，根据 RANO 标准，考虑了 T2 加权的液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上的高信号区域和高对比度区域。在 T2 加权的 FLAIR 序列中，肿块效应的信号增强或切除腔周围弥散受限被认定为肿瘤进展的迹象。在肿瘤切除 6 个月后，接受放疗和替莫唑胺治疗的患者可能存在对比度增加、治疗后效应或肿瘤进展。使用 PMRI 和 MRS 来区分这些变化。通过长回波时间的磁共振波谱序列研究了 Cho/NAA、Cho/Cre 比率、相对脑血容量（rCBV）和 K-trans参数。如果 Cho/NAA 和 Cho/Cre 的比率小于 2，则该区域被视为正常灌注区域。在 T2 加权的 PMRI 上观察到的低灌注区域，其 K-trans水平与 T1 加权的 PMRI 对侧正常区域相比相似或降低，被认定为治疗后的恢复迹象。如果 Cho/NAA 比值和 Cho/Cre 比值大于或等于 2，那么在 T2 加权磁共振灌注成像（PMRI）中显示的高灌注区域以及与对侧正常侧相比 T1 加权 PMRI 中的 K-trans水平升高，可被认定为复发或残留肿瘤的迹象。随后，持续存在弥散受限且对比增强减弱的情况被视为假反应，这指的是肿瘤存在较少的水肿和受压现象。这可能与 T1 加权 PMRI 中对侧正常侧的低 rCBV 或低/稳定的信号变化，或者 T2 加权 FLAIR 序列中的低/稳定的信号变化有关。进袭性（活跃）肿瘤区域被认为具有极高的高灌注、极高的 K-trans或 Cho/NAA 值，以及 Cho/Cre 值高于一般肿瘤区域。
SRS 治疗
在局部麻醉下植入了立体定向框架。使用Leksell GammaPlan 5.34 版（瑞典爱立塔公司）进行放射外科规划。使用C 型伽玛刀设备进行放射外壳。整个治疗过程仅需一次。在放疗前，使用1.5 Telsa西门子磁体进行了 MRS 和 T1 加权 PMRI（K trans）检查，并获取了 2 毫米薄层的对比增强 MRI 图像。在制定GammaPlan（方案 2，图 1）时，根据 DCE-MRI 指标以及 PMRI 和 MRS 上的高谱值，确定了高灌注区域，该区域是胶质母细胞瘤肿块中肿瘤细胞被证实为高信号的区域；在我们修改后的 GK 计划中，该区域被认定为单独的肿瘤。因此，肿瘤区域被分为活动区和被动区，GK 计划被计划为两个独立的肿瘤，而非一个单一的肿瘤（方案 2，图 1）。在模拟计划中通常使用的中等剂量不再作为常规模式，我们的新计划试图通过给予这些剂量来提高 GKR 效能并降低发病率。将肿瘤的最大剂量（18 Gy）施加于活动区域，而将最小剂量（15 Gy）施加于其他非活动区域。在活性区域（50% 等剂量区）中，最大剂量（18 Gy）被设定为标准值。在模拟对照方案（方案 1）中，肿瘤被视为一个单一的肿瘤团块，计划给予 16 Gy（50% 等剂量）的剂量（图 2）。对两个方案中的平均剂量、积分剂量和 V12 值进行了计算，以比较周围脑组织所接受的辐射剂量。
结果：
在23 名患者中，方案 2 与方案 1 在全脑平均剂量（P = 0.716）、总剂量（P = 0.792）或 V12（P = 0.583）方面均无显著差异。在 11 名接受后续影像检查的患者中，K-trans 值显著降低（中位数降低 18%；P = 0.028；Wilcoxon检验）；初始钆浓度-时间曲线下面积（IAUC；中位数降低 22%；P = 0.031 表格；总体 P = 0.08 对于初始曲线下面积分析）也有下降趋势。基线 K-trans 与 K-trans 降低值呈正相关（r = -0.84，P = 0.0012）。
讨论
在23 名复发性高级别胶质瘤患者中，我们依据 MRS/PMRI 指导进行了 GK 剂量涂抹治疗，并将其与模拟的均匀 16Gy 计划进行了比较。剂量雕刻并未增加全脑剂量指标（平均剂量、积分剂量、V12），但在 11 名接受约 3 个月随访成像的患者中，它降低了升高的体素中的渗透性生物标志物（K-trans -18%，IAUC -22%），并且基线 K-trans越高，预测的降低幅度越大（r = -0.841）。总体而言，功能成像引导的剂量递增产生了可测量的生物学反应，且未增加额外的正常脑组织剂量，这扩展了之前使用 MRS/灌注指导进行剂量雕刻的证据。
据相关报道，当立体定向放射外科治疗（SRS）作为辅助疗法用于手术切除的多形性胶质母细胞瘤患者时，其对患者的生存期并无显著影响。SRS 对复发性和进展性颅内病变更为有益。长期以来，对比增强磁共振成像序列中病变的增强程度一直被评估为手术切除的多形性胶质母细胞瘤以及 SRS 治疗后随访检查中的进展标志物。然而，强烈的对比增强可能发生在放射治疗和 SRS 引起的坏死以及假性进展中。因此，根据对比增强来评估此类患者是不够充分的，这也解释了需要不同诊断工具以实现准确诊断的需求。T1 和 T2 加权磁敏感加权成像（PMRI）图像比对比增强磁共振成像能提供关于胶质瘤预后的更准确细节。肿瘤区域的血流增加、灌注增加以及微血管通透性增加都表明了高分级和不良预后。然而，关于肿瘤部位的血流是否能反映预后仍存在争议。通过在 T1 加权磁共振灌注成像（PMRI）中检测肿瘤血流，可以了解术后SRS 治疗进展情况。磁共振波谱（MRS）为我们提供了 Cho/NAA 和 Cho/Cre 比值。这些比率可用于确定活跃的肿瘤区域和肿瘤细胞密集的部位，而在 PMRI 不够清晰的情况下这些区域就无法显示出来。由于肿瘤的不均匀性，在某些术后病例中，T2 加权 PMRI 和 MRS 可能会相对有限，而且这些图像仍然不足以显示进展情况。
在这种情况下，利用 T1 加权的 PMRI 序列（即渗透性图）对 K-trans进行成像，能够成功地显示肿瘤的增强情况。我们改进的 GK 治疗方案取决于通过这些先进技术获取的肿瘤部位的特性。肿瘤被分为两个区域：活跃（进袭的）和非活跃（钝性的）。然后，针对这两个目标制定了计划。常规的 SRS 计划是基于对比增强的颅脑 MRI 和计算机断层扫描。然而，这些成像方法的局限性限制了最佳的 SRS 治疗。为了弥补这些局限性，在我们的研究中，GK 计划还使用了 T1 加权的 PMRI 和 MRS 进行规划。在我们的改进计划中，这些部位显示出高灌注、高 K-trans以及 Cho/NAA 和 Cho/Cre 的高比率，这些被认定为活跃的肿瘤部位。在改进的 GK 治疗计划中，肿瘤区域被分为两个不同的区域：一个活跃（更具有进袭性）区域和一个不活跃（较不具有进袭性）区域。此时，针对复发性胶质瘤所能给予的最大剂量（18 Gy）已被应用于活跃区域，而最小剂量（15 Gy）则被用于其他被动区域。因此，不再对整个肿瘤区域施以中等剂量，而是通过在活跃的侵袭性区域给予较高剂量，提高了 GKR 的疗效，并通过给予周围敏感且功能区的最小剂量降低了发病率。在两种方案（治疗方案和模拟方案）中，都计算了周围脑组织所接受的辐射剂量。我们的研究结果表明，活跃的肿瘤区域接受了最高剂量，而周围脑组织接受了最低剂量。因此，建议的改进型 GK 方案，通过使用诸如 MRS 等先进的 MRI 技术，并考虑到 T1 加权 PMRI 中的 Ktans值，提高了 GKR 在治疗复发性胶质瘤方面的效率，同时没有提高并发症发病率。Ktans值指的是肿瘤内的微循环灌注情况，它显示了对比剂进入动脉的情况。IAUC 指的是展示动脉周围对比度的范围，因此 2 个数值的显著降低可以被视为 GKR 治疗效果的体现。
局限性
本研究存在几个重要的局限性。首先，这是一项回顾性的单中心分析，这可能导致选择偏差，并限制了其普遍适用性。其次，对照组（方案 1）是模拟的，并未应用于实际患者，这限制了直接比较两种治疗策略的临床结果的能力。第三，治疗后的随访影像仅对一部分患者（23 例中的 11 例）可用，从而降低了放射学结果分析的统计效力。第四，随访期相对较短，无法评估长期的肿瘤控制、无进展生存期或总体生存期。第五，尽管基于高级成像（MRS 和 PMRI）实施了基于生物学的剂量描绘，但没有肿瘤异质性的组织病理学或分子验证。因此，通过影像学所界定的“进袭性”区域与实际的细胞或分子肿瘤特征（例如，IDH突变状态、MGMT启动子甲基化情况或细胞增殖指数）之间的关联无法得到证实。最后，没有收集到神经认知或生活质量方面的数据，而这些数据对于评估限制剂量暴露于被动区域所声称的潜在疾病减少效果至关重要。未来有必要开展更大规模患者群体参与的前瞻性研究，包括组织学关联、分子分析以及长期结果评估，以验证这些发现。
结论：
利用先进的MRI 技术（考虑 T1-PMRI 上的K-trans 和 IAUC，以及 MRS）来确定复发性高级别胶质瘤补救治疗中的高危区域，然后将放射治疗集中在这些区域，可以提高伽玛刀治疗效率，同时不会增加并发症发病率。
该研究表明，基于生物学原理的伽马刀剂量雕刻技术，结合先进的功能性成像技术（如磁共振波谱分析和T1 加权磁共振血管成像），是提高复发性高级别胶质瘤局部区域治疗精度的有效方法。改进的立体定向放射外科方法包括划定代谢活跃和血管活跃的肿瘤亚区域，并将较高的辐射剂量分配给这些区域。这种方法在保留周围正常脑组织剂量的同时，产生了影像学反应，表现为 K-trans 和 IAUC 值的降低。
尽管这些研究受到回顾性设计和小规模随访队列的限制，但其结果仍支持将诸如K-trans 和 Cho/NAA 等定量成像生物标志物纳入放射外科计划中的临床价值。这种个性化放疗方法显示出改善局部肿瘤控制、减少治疗相关毒性以及推进精准神经肿瘤学的潜力。未来的研究应涉及更大的患者队列、更长的随访期以及分子病理学的纳入，以验证和增强这些发现。
基于生物学指导的GK 剂量雕刻，结合了 MRS 和 DSC-PWI 生物标志物，对于复发性高级别胶质瘤既实用又安全。在递增体积中 K-trans 和 IAUC 减少的初步证据表明，有可能在保留正常脑组织的同时改善局部控制；然而，在进行前瞻性多中心试验之前，还需要进行验证才能在广泛应用前确定其有效性。