导读
镍催化交叉亲电偶联（XEC）反应是构建C-C键的重要方法，常利用电化学手段提供所需电子。然而，此类反应通常速率较慢且需在低电流密度下进行以避免副产物的生成。近日，美国国家科学院院士、美国科学与艺术学院院士、美国威斯康星大学麦迪逊分校Shannon S. Stahl教授通过使用均相电子转移介质实现更高的电流密度与反应选择性。该策略成功应用于多种C(sp²)–C(sp³)偶联反应，并进一步拓展至流动反应体系，在10 mmol规模反应中实现了96%的收率与91%的法拉第效率，电流密度达18 mA/cm²。相关成果发表于期刊J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.5c10599）。

背景

电化学镍催化的交叉亲电偶联反应（eXEC）既能保留XEC反应中使用储量更丰富、成本更低的底物原料的优势，又避免了大规模使用金属粉末还原剂所带来的问题。然而，大多数此类应用的操作电流密度不高于4 mA/cm²（图1A），低生产效率将限制其大规模应用。尝试在更高电流密度下运行eXEC反应会导致催化剂分解和/或反应选择性降低（图1B）。本文中，作者探索一种替代策略来解决Ni-eXEC反应的电流密度限制，即使用电子转移介质来实现催化转化，即使催化剂不靠近电极也能进行（图1C）。该策略不同于Sevov等人提出的“过充保护”策略（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5884– 5893），它能显著提高反应性能，支持在高法拉第效率和优异产物选择性下的更高电流密度。

图1（来源：J. Am. Chem. Soc.）


条件优化

作者初步研究选用了镍催化的4-溴苯甲酸乙酯（1a）与1-溴-3-苯基丙烷（2a）的电化学交叉亲电偶联作为模型反应。初始反应在配备Nafion 115膜的隔膜H型电解池中进行，使用1 cm²泡沫镍阴极作为工作电极，铁棒作为牺牲阳极，恒电流（8 mA；4 mA/cm²）条件下完成电解。当使用10 mol%四(二甲氨基)乙烯（TDAE）作为电子转移（ET）介质，使用1 mol% NiBr2/dtbbpy（dtbbpy = 4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶）与2.5 mol%共催化性酞菁钴（CoPc）组合，3a收率达78%，交叉选择性为3.7（图2A）。电子转移介质替换为1,1′-二乙基钴茂Co(CpEt)2效果最佳，3a收率达85%，交叉选择性为6.1（图2B）。钴茂类ET介质不直接与底物反应，与镍催化剂之间发生略微吸热电子转移，且不同于“过充保护”策略，体现出这两种Ni-eXEC介导策略在理念与实践上的差异。

【JACS】美国科学院院士Shannon S. Stahl：镍催化eXEC反应实现最高电流密度

图2（来源：J. Am. Chem. Soc.）


底物拓展

为评估电子转移介质策略在镍催化电化学交叉亲电偶联中的普适性，作者研究了一系列含有不同官能团和空间位阻的芳基与烷基溴化物的交叉偶联反应（图3A）。模型烷基底物2a与含吸电子（3a–3b）或给电子取代基（3c）的对位取代芳基溴化物的交叉偶联均能有效进行。空间位阻较大的邻位和间位取代芳基底物（3d–3e）也能顺利反应。含有二氢萘酮、吲哚、四氢喹啉和吡啶等复杂结构的底物同样成功偶联（3f–3i）。在所有案例中，使用介质条件的反应在收率和法拉第效率上均优于无介质条件，但其提升幅度因底物而异。这一现象表明，对于催化转化速率较慢的反应，本体溶液与电极间的传质过程已能提供足够支持，因而ET介质带来的增益相对有限。该介质策略的益处并不限于本催化剂体系，在不同催化剂体系和/或亲电试剂组合的已报道Ni-eXEC条件测试中，即使未重新优化条件，仅添加10 mol% Co(CpEt)2即可使产物收率获得不同程度提升（图3B）。

图3（来源：J. Am. Chem. Soc.）


机理探究

为深入探究电子转移介质的作用机制，作者采用三电极体系监测了1a与2a反应过程中阴极电位随时间的变化，以对比存在与不存在Co(CpEt)2介质时的差异（图4）。在6 mA/cm²的相同电流密度下，两种条件分别获得＞90%（有介质）与＜40%（无介质）的产物收率。含介质反应在前3小时内阴极电位稳定维持在约–1.5 V，期间仅生成交叉偶联产物3a（图4A、4B）。3小时后电位下降，同时开始出现少量副产物1aa，这可能是由于较低电位下发生还原诱导芳基转金属化及联芳烃副反应所致。该反应在通过2.1 F/mol电量后以91%收率得到3a。而无介质反应起始电位较低（–2.3 V），30分钟后急剧降至–4.2 V，2小时后进一步下降直至反应结束（图4A、4C）。这种较低的操作电位与较低产物收率及选择性相关联，反应初期即出现副产物。反应在通过2.1 F/mol电量后未完成，仅生成32%的3a，并伴随16%的1aa和12%的1a–H。以上结果表明，电子转移介质能在较高电流密度下维持稳定的工作电位，从而有效抑制催化剂分解与副产物生成。

图4（来源：J. Am. Chem. Soc.）


大规模合成

因为更高的电流密度可显著提升生产效率和缩短反应时间，该电子转移介质策略的优势在大规模合成中将尤为突出。在相同的批次反应配置中，通过加倍催化剂负载量，电流密度可提高至12 mA/cm²，同时产物3a的收率仍保持95%（图5）。采用平行板流动反应器进一步放大了这一效果，实现了更高的通量。在对底物、电解质浓度和催化剂负载量稍微调整后，反应在10 mmol规模、18 mA/cm²的电流密度下进行，仅需3.5小时即可完成，在通过2.1 F/mol电量后，目标交叉偶联产物的收率达96%，法拉第效率为91%（图5）。据作者所知，这是目前镍催化eXEC反应中报道的最高电流密度。该指标对应的生产通量为820 g/h·m²。若无ET介质，在此流动电解配置中电流密度最高仅能维持在3 mA/cm²，且产物收率仅为73%（图5）。

图5（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总而言之，ET介质能够显著提升镍催化eXEC反应的性能。更高的可及电流密度不仅大幅提高了反应生产效率，也增强了对目标产物的选择性。ET介质通过充当“可溶性电极”实现这些优势，即使（共）催化剂不靠近电极表面，也能为其提供电子。此类策略有望在推动镍XEC反应走向实际大规模应用中发挥关键作用。