肥厚型心肌病是最常见的单基因遗传性心脏疾病。患者可能无症状，也可能出现心力衰竭、心绞痛或心源性猝死。影像学检查有助于诊断，β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、心肌肌球蛋白抑制剂、植入式心律转复除颤器、室间隔减容术及心脏移植等疗法已大幅改善患者预后。
9月11日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述，讨论了肥厚型心肌病的表现、诊断和治疗。
我们在此发布全文翻译。
肥厚型心肌病
肥厚型心肌病（HCM）是一种复杂的异质性疾病，直接影响的器官只有心脏。其特征为左心室壁任何部位肥厚，常累及室间隔基底段，且无法用异常负荷状态或心肌浸润进行解释。HCM是最常见的单基因心脏疾病，成人患病率约为五百分之一。该疾病全球性发病，不分性别、种族及年龄层。HCM患者通常表现为左心室腔缩小、收缩力增强及射血分数异常升高。组织学检查可见心肌细胞增大且排列紊乱，伴有间质纤维化和壁内冠状动脉壁增厚（图1）。
图1. 正常心脏与肥厚型心肌病（HCM）心脏对比
图A显示正常心脏横切面（上图）及正常心脏心内膜心肌活检样本（下图；苏木精–伊红染色），可见正常组织学特征。图B显示HCM患者心脏横切面（上图），特征为左心室游离壁肥厚及二尖瓣前叶邻近的室间隔明显肥厚，以及HCM心脏心内膜心肌活检样本（下图；苏木精–伊红染色），可见心肌细胞增大且排列紊乱。图片经出版商许可转载自Braunwald论文。
关于疑似HCM的孤立病例报道已有近两个世纪历史。1958年，伦敦病理医师Teare描述了8例疑似HCM患者的心脏病理，其中7例为猝死病例。1959年首次报道左心室流出道梗阻现象，这一人数庞大的HCM患者亚组现被归为梗阻性HCM。上述梗阻呈动态，并且随左心室容积变化呈负向变化，即患者直立且受到瓦尔萨尔瓦动作施加的压力、运动及使用正性肌力药时，梗阻加重。
梗阻通常由肥厚室间隔基底段和二尖瓣前叶收缩期前向运动共同引发。部分患者表现为左心室流出道梗阻，且无室间隔肥厚，但有二尖瓣或乳头肌（或两者）异常。由增厚纤维化左心室充盈减慢引发的舒张功能不全，可能导致左心房扩大及左心室舒张末期压、肺毛细血管楔压和肺动脉压升高。
HCM患者可能无症状，或出现不同程度的疲劳、劳力性呼吸困难、心绞痛、心律失常、晕厥、心力衰竭，甚至心源性猝死。心绞痛可能由三方面因素共同引发：功能不全的肥厚左心室需氧量增加、壁内动脉壁增厚的冠状动脉管腔狭窄，以及心肌间质纤维化。当前对HCM的了解已显著改善疾病诊断、治疗及结局，本文将对此进行综述。
要点
表现
遗传学
关于HCM的早期描述指出，该疾病在许多患者中具有家族遗传特征。1990年，Seidman实验室的Gustafer-Lawrence等发现了心脏β肌球蛋白重链编码基因的错义突变。目前已知至少8个肌节蛋白的编码基因存在致病性变异，这些变异被认为是导致HCM和左心室壁增厚的病因。当存在其中任何一种变异时，患者即被判定为基因阳性，约40%接受评估的患者存在此情况。此外，据报道，另有数种发生率较低的基因变异也与HCM相关。
在基因阳性人群中，通过多基因面板最常检出的致病性变异集中于β肌球蛋白结合蛋白（MYBPC3）和β肌球蛋白重链（MYHC）的编码基因，其在基因阳性人群中的检出率分别约为45%和35%。致病性变异通过改变编码的肌节蛋白，可能影响心肌细胞的钙敏感性、肌动球蛋白收缩机制、能量代谢及线粒体功能。
发生HCM临床或功能改变的人被称为表型阳性。基因阳性但表型阴性者需接受密切随访，因为其存在后续转为表型阳性的风险。但并非所有基因阳性者都会发展为表型阳性，因为存在基因外显率和基因表达率差异。基因阳性且表型阳性者的临床表现更严重，其显性HCM发病更早，且心律失常和心力衰竭发生率高于基因阴性但表型阳性者。
对于确诊或疑似HCM患者，应详细采集家族史，并采用多基因面板对基因阳性者进行基因检测。家属也应接受检测，这样既可确诊HCM，又可发现其他与心室肥厚相关的综合征——即所谓的HCM类似疾病（如Fabry病、Danon病、Andersen病及其他糖原贮积病）和遗传性淀粉样变性。
影像学检查
心脏影像学检查在HCM诊断中具有关键意义。超声心动图检查已广泛普及且费用低廉，结合临床评估和心电图检查，通常筛查、确诊或排除该疾病（表1）。心脏磁共振成像（MRI）虽费用较高，但其空间分辨率优于超声心动图，被视为非侵入性影像学检查的标准方法。该技术不产生辐射，有助于鉴别HCM类似疾病，以及在超声心动图无法确诊时做出明确诊断。心脏MRI还可检测是否有延迟钆增强以及程度，并且更准确地测量心室壁和室间隔厚度，这些参数对评估心源性猝死风险具有重要参考价值。
表1. 影像学检查在HCM中的主要应用
心脏计算机断层扫描（CT）可确定是否存在梗阻性心外膜冠状动脉疾病和心肌桥。对于存在心脏MRI禁忌证的患者，CT还可准确测量心室容积、心室壁厚度、射血分数并评估纤维化程度；但需注意心脏CT检查会产生辐射。核成像结合正电子发射断层扫描可准确定位缺血区域并评估微血管灌注状况。
心源性猝死
在HCM作为明确疾病的早期记录中，心源性猝死就被认定为最常见死因，尤其在年轻成人中。20世纪60年代，Frank和Braunwald在美国国立卫生研究院追踪的10例HCM患者死亡病例中，有6例属于心源性猝死。在植入式心律转复除颤器（ICD）问世前，HCM患者的年心源性猝死率约为1%。心室颤动是心源性猝死的最常见原因，目前尚无明确证据表明抗心律失常药可有效预防此类事件。
1980年，Mirowski等发明了ICD。这项重要突破推动了识别心源性猝死高危患者的工作。既往有心室颤动、心脏停搏或持续性室性心动过速病史的患者属于最高危人群，应作为ICD二级预防的对象。采取一级预防的主要风险标志包括心源性猝死家族史、左心室壁厚度≥30 mm、左心室尖部动脉瘤、不明原因晕厥、多次长时间非持续性室性心动过速、广泛延迟钆增强及左心室射血分数（LVEF）<50%。无高危标志的显性HCM患者应每1~2年接受一次复查，以监测是否出现风险标志。心源性猝死率随年龄变化呈负向变化，60岁及以上患者发生率较低，此类人群植入ICD可能并无益处。
Maron等报道了2094例HCM患者，其中527人存在一种或多种心源性猝死风险标志，并接受了ICD一级预防；82例患者（15.6%）发生了被ICD终止的心室颤动或持续性心动过速；而无风险标志且未植入ICD的患者中，心源性猝死率仅为0.3%。研究者还比较了不同学会对HCM患者的建议，发现美国心脏学会–美国心脏病学会（AHA-ACC）的建议具有较高灵敏度，而欧洲心脏病学会（ESC）的建议具有较高特异性。对高危HCM患者应用ICD后，该人群的心源性猝死率降至每年0.5%以下。
心力衰竭
随着ICD的发展及心源性猝死率的降低，心力衰竭已成为更值得关注的问题。HCM的肌节过度收缩表现为异常升高的LVEF，通常可达到70%~75%。HCM患者LVEF低于50%时，表明存在严重左心室功能不全，其严重程度相当于非HCM的收缩期心力衰竭患者35%~40%的LVEF。约6%~8%的HCM患者LVEF低于50%。HCM患者发生心力衰竭多见于超强过度收缩或心肌纤维化病例。过度收缩患者的治疗重点是减轻梗阻（见下文），而心肌纤维化则应按照典型心力衰竭治疗，考虑将心脏移植作为治疗选项。
心肌纤维化患者的年死亡率约为2%。根据HCM患者大型登记系统SHaRe（人类季节性心肌病登记系统）的数据，与无左心室功能不全的患者相比，左心室功能不全患者的致病性肌节变异发生率更高、左心室壁更厚，左心房扩大更明显；此外，左心室功能不全患者的全因死亡、卒中和心房颤动发生率更高。
对于梗阻性HCM合并心力衰竭患者，室间隔减容术（见下文）有可能改善心室功能、缓解流出道梗阻并减轻症状。HCM合并左束支传导阻滞且QRS持续时间超过120 msec的患者，有可能通过心脏再同步化治疗获得改善。对于经上述治疗后仍处于纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级（分级范围为Ⅰ~Ⅳ级，分级较高表明功能不全较严重）的患者，可考虑心脏移植。危重患者在等待供心期间，可植入左心室辅助装置。
心房颤动
心房颤动见于约四分之一的有症状HCM患者，其发生率高于多种其他心脏疾病患者。心房颤动与不良结局和较高的血栓栓塞事件风险相关：心房收缩功能丧失和快速心室率都会干扰左心室充盈。左心房扩大与纤维化可能在该疾病发生中起重要作用。CHA2DS2-VASc评分无法识别死亡风险高的患者。
及时采取抗凝治疗至关重要。经DC复律后，可尝试使用索他洛尔、多非利特或胺碘酮等药物进行心律控制，如果无效则应考虑导管消融治疗。尽管有可能恢复窦性心律，但心房颤动复发率较高，可能需要再次消融。对于接受室间隔心肌切除术的患者，可选择迷宫术（Maze procedure）或左心耳结扎术进行心房颤动的手术消融。如果无法控制心律，应考虑使用β受体阻滞剂（单药治疗或联合非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，如地尔硫卓或维拉帕米）结合房室结消融术，以控制心室率。
治疗
一线药物治疗
研究者于1962年报告称，β肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素可加剧或诱发梗阻性HCM患者的左心室流出道梗阻。此后不久，β受体阻滞剂问世，静脉注射pronethalone被证明可减轻左心室流出道梗阻，口服普萘洛尔则可缓解心绞痛。自这些早期研究发表以来，口服β受体阻滞剂已被广泛应用，并始终是指南推荐的梗阻性HCM患者一线治疗方案。在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，美托洛尔可降低心率和减轻左心室流出道梗阻，并改善静息及运动状态下的整体纵向应变。
如果β受体阻滞剂疗效不佳，可改用非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（如维拉帕米或地尔硫卓）。此外还可考虑将具有负性肌力特性的抗心律失常药丙吡胺联合β受体阻滞剂，该联合方案可有效减轻左心室流出道梗阻（图2）。尽管这些一线治疗可减轻许多患者的症状，但尚未被证实可改变HCM的自然病程。
图2. 有症状梗阻性HCM治疗建议
心肌肌球蛋白抑制剂
梗阻性HCM患者梗阻与舒张功能不全的已知病因是肌动蛋白–肌球蛋白横桥过量，这既增强心肌收缩力又增加其能量需求（表2及图3A）。针对该机制的研究最终开发出玛伐凯泰，它是心肌肌球蛋白ATP酶的小分子变构抑制剂，可阻断过量桥接，并使肌球蛋白进入节省能量的超级静息（super-relaxed）状态。目前已发表三项关于玛伐凯泰的3期临床试验。
表2. 心肌肌球蛋白抑制剂诱导的指标降低（改善）
图3. 正常、HCM及肌球蛋白受到抑制的肌节
图A显示心肌细胞内收缩的重复单位——心肌肌节。导致HCM的基因变异会引发功能获得（如图B所示），进而增加处于活动状态的横桥比例，导致不良的结构、能量及临床后果。心肌肌球蛋白抑制剂通过结合肌球蛋白分子降低其处于活动状态的概率，从而减少心肌过度收缩。图C左侧为正常肌球蛋白–肌动蛋白横桥结构，右侧为HCM患者横桥增多及心肌肌球蛋白抑制作用的效果。ADP代表二磷酸腺苷，Z帽代表Z帽蛋白，Pi代表磷酸盐。
EXPLORER-HCM试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入251例NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅲ级梗阻性HCM患者，其中多数正在接受β受体阻滞剂治疗。经过30周治疗，心肺运动试验中的峰值摄氧量及NYHA心功能分级改善（预设改善标准构成主要终点），这表明玛伐凯泰显著优于安慰剂。
与安慰剂组相比，玛伐凯泰组的左心室流出道梗阻压差在静息状态下平均降低37%，瓦尔萨尔瓦动作期间降低36%，运动后即刻降低42%。与安慰剂相比，玛伐凯泰更大幅降低了左心室壁厚度和质量，以及循环N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）和高敏肌钙蛋白水平，并且更大幅改善了堪萨斯城心肌病问卷临床总分（KCCQ-CSS）。
试验结束并完成玛伐凯泰洗脱期后，EXPLORER-HCM试验的开放标签扩展研究启动。共计231例患者参与，所有患者均接受过玛伐凯泰治疗，结果显示该药物在三年多后仍有效。在中国开展的3期安慰剂对照HCM-CN试验纳入了81例患者，结果证实了EXPLORER-HCM试验的关键发现。
VALOR-HCM试验纳入了112例梗阻性HCM患者，这些患者因接受最大剂量一线治疗后仍有症状而被转诊接受室间隔减容术。患者接受16周玛伐凯泰或安慰剂治疗后，安慰剂组77%的患者仍符合室间隔减容术的条件（该指标为主要终点的一个构成部分），而玛伐凯泰治疗组的这一比例显著较低（18%）。玛伐凯泰组患者的左心室应变也持续改善，并在128周随访访视中仍观察到获益。与EXPLORER-HCM试验结果相似，VALOR-HCM试验同样显示出有利的心脏重塑证据。
总体而言，玛伐凯泰的副作用可接受。但其负性肌力作用导致EXPLORER-HCM试验中4.6%患者的左心室射血分数降至50%以下，因此需要暂时停药并以较低剂量重新用药或永久停药。针对成人（ClinicalTrials.gov注册号NCT05489705）及青少年（NCT06253221）的大型真实世界治疗登记系统研究正在进行中。玛伐凯泰于2022年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床，随后在多国获批。真实世界用药获得阳性结果。
aficamten是另一种心肌肌球蛋白抑制剂，同样与肌球蛋白结合，但结合位点不同于玛伐凯泰（图3B）。一项纳入282例有症状梗阻性HCM患者的3期安慰剂对照试验（SEQUOIA-HCM）显示，在心肺运动试验中，aficamten组患者的峰值摄氧量变化（改善）（该指标为主要终点事件）显著优于安慰剂组患者。次要终点（包括心室壁厚度、心室质量和左心房容积减少以及健康状况改善）改善程度与EXPLORER-HCM试验中玛伐凯泰组的观察结果相似。
此外还观察到KCCQ-CSS改善。aficamten组3.5%患者的LVEF短暂降至50%以下。与玛伐凯泰相比，aficamten半衰期更短，因此可缩短剂量调整期和药物洗脱期，且药物相互作用更少。我们撰写本文时，aficamten正接受FDA审评。玛伐凯泰与aficamten的3期试验相似性见表3。
表3. 3期试验比较
另一种变构心肌肌球蛋白抑制剂治疗梗阻性HCM患者的2试验正在进行中（NCT06516068）。此外，一种口服心肌肌节调节剂治疗HCM的1/2试验初步结果令人鼓舞。
临床指南建议，对接受一线治疗后仍有症状的成人梗阻性HCM患者使用心肌肌球蛋白抑制剂（图2）。因此，这一类新药的研发成功正在改变梗阻性HCM患者的治疗模式。当心肌肌球蛋白抑制剂实现广泛可及且价格合理时，口服药物治疗可能减少患者对室间隔减容术的需求（详见下文）。尽管心肌肌球蛋白抑制剂是HCM治疗领域的重要进展，但需要注意在EXPLORER-HCM试验中，超过半数接受玛伐凯泰治疗的患者未达到主要终点标准。此外，美国FDA要求，玛伐凯泰用药须配合风险评估与缓解计划，该计划包含多次临床访视及超声心动图检查，以监测心室功能不全。
室间隔减容术
室间隔减容术的两种术式对梗阻性HCM患者有效。对于接受一线治疗及心肌肌球蛋白抑制剂（如果适用）治疗后仍处于NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级的梗阻性HCM患者，应考虑实施室间隔减容术。目前已开发出两种术式，应由具备丰富经验的团队在常规开展该手术的机构实施。
第一种术式经主动脉室间隔心肌切除术于20世纪60年代初问世，至今仍是参考标准。该术式除切除引起梗阻的室间隔段外，还可同步纠正二尖瓣及瓣下结构异常，从而改善梗阻性HCM患者中常见的二尖瓣反流。经主动脉室间隔心肌切除术还便于联合实施其他手术，如冠状动脉旁路移植术及心房颤动患者的迷宫术。对于非梗阻性HCM患者，以及伴有顽固性心力衰竭的梗阻性HCM患者，应考虑采用经心尖心肌切除术作为心脏移植的替代方案；同时该术式也适用于肥厚局限于左心室心尖部或已形成心尖动脉瘤的患者。
室间隔减容术的另一种术式酒精室间隔消融术将导管置入冠状动脉左前降支的室间隔分支，然后注入酒精形成室间隔梗死。该术式通常适用于因手术风险过高而无法接受心肌切除术的衰弱老年患者，或缺乏心肌切除术经验的医疗团队。与经主动脉室间隔心肌切除术相比，酒精室间隔消融术引发完全性心脏传导阻滞的风险更高，但恢复期显著缩短。
在涵盖10,225例HCM患者的SHaRE登记系统研究中，1832例患者（18%）接受了室间隔减容术，其中75%采用室间隔心肌切除术，25%采用酒精消融术。患者的中位随访时间为6.2年。总体而言，两种术式疗效相当：30天死亡率均为0.4%，年死亡率均为0.6%，每年晚期心力衰竭发生率均为1.9%。儿童和老年患者死亡率最高；接受酒精消融术的患者再次接受室间隔减容术的需求比接受心肌切除术的患者高。目前，室间隔减容术的结局各异，且数据尚未统一。但经房间隔心肌切开术（transseptal myotomy）在室间隔减容术中的应用研究仍在持续进行。
非梗阻性HCM
1963年有报道指出，约三分之一的显性HCM患者属于非梗阻性HCM，即使经诱发试验也未见流出道压差。部分（但非全部）学者将静息状态下压差最高30 mm Hg的患者也归入此类。多数非梗阻性HCM患者无症状。如果出现症状，则症状包括劳力性呼吸困难、疲劳、心绞痛及运动能力受限。非梗阻性HCM患者的总体远期死亡率与梗阻性HCM患者无显著差异。
有症状非梗阻性HCM患者的治疗具有挑战性。利尿剂应谨慎使用，而β受体阻滞剂的作用尚需明确。玛伐凯泰和aficamten均已完成纳入非梗阻性HCM患者的2临床试验。玛伐凯泰可降低NT-proBNP和心肌肌钙蛋白I水平，aficamten则可改善KCCQ-CSS。两种药物的3期临床试验均已完成患者入组。
ninerafaxtat是一种作用于心肌线粒体（mitotropic）的前体药物，通过促进葡萄糖氧化（以牺牲脂肪酸氧化为代价）的方式增加心肌三磷酸腺苷生成。在纳入非梗阻性HCM患者的2安慰剂对照试验中，ninerafaxtat明显缩小左心房直径，并降低通气量与二氧化碳生成量比值。目前正考虑进一步研究ninerafaxtat在非梗阻性HCM治疗中的应用。
一项针对钠–葡萄糖协同转运蛋白双重（SGLT1和SGLT2）抑制剂sotagliflozin的3期试验（SONATA-HCM，NCT06481891）也在进行中，其治疗原理是促使心脏转向酮体作为能量来源。
约5%~10%的非梗阻性HCM患者曾长期患重度梗阻性HCM，其广泛心肌纤维化导致心室扩张并消除流出道梗阻，此种情况有时被称为终末期HCM（burned-out HCM）。此类患者应考虑心脏移植或植入左心室辅助装置。
儿童HCM
在儿童和青少年（18岁以下）中，HCM可能导致心源性猝死、左心室功能不全及心力衰竭。SHaRE登记系统数据显示，儿童和青少年期确诊HCM与成年后心力衰竭风险增加相关。与成人相似，儿童患者中最常见的基因变异为MYPC-3和MYH7。目前已开发出两种经外部验证的儿童风险评分，即HCM风险儿童模型和PRIMACY心源性猝死预测模型。
尽管ICD适用于预防高危儿童的心源性猝死，但与成人相比，该装置在儿童患者中更易引发不当电击和导线断裂等并发症。对于重度左心室流出道梗阻的儿童患者，经验丰富的外科团队实施的室间隔心肌切除术已被证实安全、有效且持久，其疗效远优于非手术疗法。
未来展望
尽管我们对HCM的了解、诊断和治疗已取得重大进展，但多领域研究仍在持续推进。短期内需重点解决心肌肌球蛋白抑制剂（见上文）相关疑问。由于药物作用在停药后迅速消失，因此梗阻性HCM患者是否需要终身用药？如果需要，适用哪些亚组？心肌肌球蛋白抑制剂可否应用于儿童梗阻性HCM患者？这些药物可否降低特定患者人群的发病率，即基因阳性且表型阳性，伴有左心室流出道梗阻，并且并存在心源性猝死或心室功能不全（或两者兼有）风险的患者？其他研究方向还包括线粒体功能、能量学及炎症的深度解析。
蛋白质谱分析
尽管识别出肌节致病性变异是阐明HCM遗传学的重要进展，但这些变异影响心肌结构和功能的基本机制尚不明确。Shimadi等研究者通过血浆及心肌切除样本获得了全面蛋白质谱，揭示HCM中存在蛋白激酶及缺氧诱导通路失调；目前多个实验室正开展HCM蛋白质谱分析工作。这些研究可能对新型疗法开发具有重要意义。
基因治疗
HCM有三种基因疗法正在研究中。其中两种正在携带人源化HCM基因的小鼠模型中进行研究。研究者运用CRISPR（规律成簇的间隔短回文重复序列）技术进行基因组编辑，以纠正MYH7变异。此外，研究者正探索运用小干扰RNA实现基因沉默，以阻断突变信使RNA的功能。此外，针对有症状非梗阻性HCM患者的缺陷性MYOBPC3基因置换疗法，目前正处于1b期临床试验阶段（NCT05836259）。尽管小鼠研究结果及临床试验进展令人鼓舞，但在基因疗法真正改变HCM临床治疗之前，仍需克服诸多挑战。
人工智能（AI）
HCM，尤其是基因阳性、表型阴性（即亚临床）HCM（可能发展为显性HCM，即基因阳性、表型阳性），在发生不良事件或通过族系研究确诊前往往难以被识别。AI可用于HCM诊断，尤其是结合临床评分、心电图或超声心动图结果。AI被广泛应用后，预计将发现大量HCM新患者，通过治疗可有效预防这些患者发生心血管不良事件。这项快速发展的技术在早期应用中的观察结果，预示着AI有可能在HCM检测与治疗中产生巨大影响。
参考文献
Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med 2025;393:1004–1015.
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