第一部分：病例描述
患者信息：某患者，女，52 岁，因「反复发热 1 月余」入院。
既往史：患者否认「高血压、糖尿病、心脏病」病史，无「肝炎、结核」等传染病史，2016 年因卵巢囊肿行右侧卵巢切除术，无其他手术外伤史，无输血史，无食物药物过敏史，否认吸烟、饮酒史。
现病史：患者 1 个月前无明显诱因出现发热，体温最高 37.9℃，伴有畏寒，左下颌部有麻木感，牙齿稍感疼痛，无寒战，无咳嗽咳痰，无胸闷胸痛，无明显鼻塞流涕，无腹痛腹泻，无尿急尿痛，无皮疹、关节酸痛，无口干眼干等。后就诊当地医院，门诊查血常规＋CRP:WBC5.55*10～9/L、N%48.4%、L%21.3%、CRP7.33 mg/L，胸部 CT: 两肺 CT 未见明显渗出性病变，予「抗病毒、抗感染」治疗 3 天，效果不明显，于 2021-01-27 在铜陵市人民医院住院治疗，期间查尿常规阴性、血沉 42 mm/h、类风湿因子 5.71U/ml、抗 O89IU/ml，抗核抗体、甲功、EB 病毒、巨细胞病毒 DNA、肿瘤指标均阴性，头腹部 CT: 头颅未见异常；胆囊结石、两肾小囊肿可能、左肾结石；心超：未见明显异常。给予「头孢曲松＋米诺环素」抗感染，患者热峰下降至 37.2℃。10 天前患者体温再次升高，最高达 38.4°C，查 PET-CT: 下颌骨左支牙槽局部葡萄糖代谢增高，考虑感染可能，Suvmax5.87，建议进一步检查，右肺上叶小结节，未见异常，脾稍大，右肾小囊肿，L4 向前滑脱。2 天前在我院口腔科就诊，予「法克」抗感染及补液支持治疗，症状无改善，热峰仍有 38.8℃, 每日午后发热明显，伴有盗汗，现为进一步诊治收入我科。病程中，精神、饮食、睡眠尚可，大小便无异常，近期体重无明显变化。
查体：T37.9℃,P89 次/分，R18 次/分，BP115/77 mmHg。发热面容，全身皮肤黏膜无黄染、出血点及皮疹，全身淋巴结未及肿大，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音，腹部平坦，腹软，无压痛、未触及包块，Murphy 征阴性，肝脾肋下未及。肝区肾区无叩痛，移动性浊音（－），肠鸣音 4 次/分。四肢关节无红肿及压痛，四肢肌力肌张力正常，双下肢无水肿，生理反射存，病理反射未引出。
第二部分：常规检测结果、常规病原学检测结果等
血常规：血常规：红细胞 3.10*10^12/L，血红蛋白 86 g/L，中性粒细胞数 1.77*10^9/L，淋巴细胞数 0.71*10^9/L，CRP16.6 mg/L。
粪便常规+隐血、输血常规、体液免疫均阴性。肥达氏试验、尿培养、血培养 ANA 抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，T-SPOT 阳性。血百分示未见明显异常，血清免疫固定电泳阴性。
血沉：46 mm/h。
血凝七项：D-D：0.73 mg/L，PT：15.30。
生化示：肝肾功能正常，白蛋白 26.7 g/L。
肿瘤全套：铁蛋白 363.36ng/ml。
胸+腹+盆增强 CT：两肺多发小结节，考虑增殖灶可能；两肺下叶渗出性改变；脾大；右肾囊肿；盆腔少量积液；L4、L5 椎体两侧弓峡部裂伴 L4 椎体前 I°滑脱。
全身浅表淋巴结超声：未见肿大淋巴结；经食道心超：未见明显异常。
腹部 B 超：脾下极处实质性回声，考虑副脾，余脏器未见明显异常。
骨髓穿刺形态学结果：红系比例略高，铁染色示铁利用障碍；偶见噬血细胞。
下颌骨活检示：恶性 B 细胞性淋巴瘤（弥漫大 B 细胞型）
免疫组化示：瘤细胞 CD20(+)，CD79a(+)，Bc1-2(+)，CD5(少量散在＋），C-myc(少量＋），Ki-67(+，90%)，CD10(-)，Kappa(-)，Lambda(-)，CD38(-)，CD138(-)，CD3(-)，Desmin(-)， MyoD1(-)， Myogenin(-)，CD99(-)，CK(-)，Syn(-)，EMA(-)，CyclinD1(-)，Bc1-6(-)，MUM1(-)，CD30(-)，SOX11(-)。
第三部分：mNGS 检测
两次 mNGS 均提示肿瘤可能。
2020.02.23：第一次外周血 mNGS：未检测出病原体，发现高度疑似肿瘤
2020.03.12：第二次下颌骨组织 mNGS：未检测出病原体，发现与第一次检测结果信号一致的肿瘤信息。
第四部分：鉴别诊断
最终诊断：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤
发热待查时需鉴别的诊断：
（1）感染性疾病：系不明原因发热的重要原因，如细菌、真菌、病毒感染等，临床上常表现多样化、不典型。在感染性疾病中，结核感染最为常见，包括肺内结核和肺外结核，肺外结核表现多样，常常被漏诊或误诊。伴发寒战时通常考虑大叶性肺炎、急性胆囊炎等感染性疾病，附睾睾丸炎或附睾结节是 EB 病毒、肾结核或布鲁氏菌病的一个容易被忽视的标志。结合发热热型、血常规、CRP、PCT、血培养、T-SPOT、淋巴结活检等检查结果可鉴别诊断。
（2）恶性肿瘤：在恶性肿瘤中，不明原因发热最常见的为血液系统恶性肿瘤，常见溶血性贫血、淋巴瘤、急性白血病、骨髓坏死等疾病，实体瘤中发热待查亦较常见，通常为肿瘤组织坏死导致吸收热或是伴发感染所致，有伴随症状如贫血、消瘦等可考虑恶性肿瘤，血 LDH ＞ 892. 5 U/L 时恶性肿瘤可能性大，再结合据该器官组织相关症状、肿瘤全套、超声、CT、MRI、PET-CT、骨髓检查、组织活检可鉴别诊断。
（3）免疫相关性疾病：常见的与发热相关的免疫相关性疾病有成人 still 病，其次为血管炎、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、结节病等，需留意患者某些特殊症状、体征，如有无关节肌肉痛、皮疹、结节、肝脾淋巴结肿大等，如口腔溃疡提示 Behçet 综合征或系统性红斑狼疮。不明原因发热、有关节症状和全身淋巴结病病史的器官受累提示为成人 Still 病或系统性红斑狼疮。Behcet 疾病，家族病史是重要的。结合辅助检查，如抗核抗体全套、抗风湿组套、抗中性粒细胞胞浆抗体可鉴别诊断。
（4）其他：包括血肿、肺栓塞、药物热、人工热、克罗恩病和甲状腺功能亢进等。通过结合患者相应器官组织的临床表现，如，疼痛、咳嗽、咯血、气促、腹泻、腹痛、心慌等，并借助相应的辅助检查，如 CT、CTPA、结肠镜检查及组织病理检查可鉴别诊断。
第五部分：治疗经过及预后
入院后予莫西沙星+替卡西林抗感染治疗，效果不明显，仍有发热，改为替硝唑+舒普深+利奈唑胺抗感染治疗，予 3 天后停用，患者在此过程中一直有反复发热。于 2021-03-11 转入口腔科行下颌骨活检，镜下见异型细胞，结合免疫组化，诊断为弥漫大 B 细胞型淋巴瘤，后于 03-23 转入血液科，予 RCHOP 方案化疗，现正处于化疗中。
案例总结：
发热 (FUO) 的经典定义是指: 体温 ≥ 38.3℃, 病程 ≥ 3 周, 经过 1 周较全面的住院检查后, 仍不能明确诊断者。FUO 的病因诊断始终是困扰医学界的一大难题, 合理运用传统的与新兴的诊查技术将会对 UFO 的诊断有着很大的帮助。
宏基因组测序（mNGS）是综合分析来自样本的微生物和宿主的基因物质的方法，应用于多种感染性疾病的诊断和健康状态下微生物学分析、人类宿主反应对感染传播的特征话、识别肿瘤相关病毒。在此病例中，该患者不明原因反复发热，在经抗感染、抗病毒等治疗后体温仍未恢复正常，行痰培养、风湿组套、心超、CT、骨髓穿刺活检等结果均尚不能明确患者发热原因，PET-CT 中提示下颌骨高代谢，两次 mNGS 结果提示肿瘤可能，为临床提供了线索，促使下一步行下颌骨活检提供了证据，mNGS 检测可以区分感染与肿瘤性发热，可为发热待查的诊断提供了准确方向，以及可在临床上被应用为疾病诊断中的一项可靠辅助检查。