1158-假腺性神经鞘瘤伴FUS::KLF17融合：拓展FUS相关肿瘤的疾病谱
摘要
本文报道一例51岁男性患者的臂丛神经起源假腺性细胞性神经鞘瘤，该肿瘤不仅具有神经鞘瘤典型的分子异常（包含NF2和LZTR1基因的22号染色体长臂缺失），还携带FUS::KLF17重排。假腺性神经鞘瘤是神经鞘瘤的罕见形态学亚型，其特征为腺样腔隙内衬S100阳性、细胞角蛋白阴性的假复层神经鞘细胞。FUS和EWSR基因融合常见于骨与软组织的肌上皮肿瘤。尽管FUS和EWSR相关融合肿瘤的疾病谱较广，但据我们所知，此前尚未报道过神经鞘瘤（尤其是形态学独特的假腺性神经鞘瘤）中存在FUS重排。本病例拓展了FUS重排肿瘤的疾病谱，提示需记录类似病例以明确该融合的临床意义。
1 | 病例展示
一名51岁男性因左胸/腋窝可触及肿块就诊。胸部MRI显示胸大肌外侧缘有一29×22×20 mm的T2高信号混杂性肿块，呈周边强化为主（图S1），其下部成分表现为更明显的实性强化。肿块从胸大肌完整切除并送病理检查。
大体检查：切除标本为4.0 cm不规则肌组织，切面可见2.4×1.3×1.2 cm边界清楚的棕黄色肿物。
镜下表现：肿瘤界限清晰，呈实性-囊性双相结构，主要由密集短梭形细胞束组成的高细胞区，混杂少量低细胞性黏液样梭形细胞区，未见典型Verocay小体（图1）。病变还包含囊腔及分支状腺样结构，内衬多层立方细胞，部分腔隙内见嗜酸性分泌物（图1）。未见坏死、细胞异型性或多形性，核分裂罕见（2个/2mm²）。肿瘤周边可见散在淋巴细胞聚集。
免疫组化：梭形间质及假腺性成分均弥漫强阳性表达S100、Sox10和p16（图2）。腺样结构内衬细胞及间质细胞局灶弱阳性表达细胞角蛋白AE1/AE3和CAM5.2（图2）。CK7、p63、EMA、SMA、calponin、desmin、myogenin、CD34、Glut1均为阴性，增殖指数低（Ki-67局灶达5%）。
鉴别诊断：包括神经鞘肿瘤（外周神经鞘瘤或混合性神经鞘肿瘤）及软组织肌上皮肿瘤。
该病例进一步接受523基因DNA panel测序（检测单核苷酸变异、拷贝数变异、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷）及165基因RNA测序。分子检测显示：22q11.21–22q13.2缺失（涉及NF2和LZTR1）、IGF2基因扩增及t(1;16)导致的FUS::KLF17融合（图2）。肿瘤为微卫星稳定型，总体突变负荷低。FISH检测（16p11 FUS双断裂探针）证实易位（图2），而EWSR1（22q12）探针阴性。
结合形态学、免疫表型及分子结果，最终诊断为臂丛神经起源的假腺性细胞性神经鞘瘤。术后12个月随访未见复发。
图1 | (A–I) 组织学特征（HE染色）
边界清楚的实性-囊性双相梭形细胞肿瘤（A、B、C）；
肿瘤周边可见散在淋巴细胞聚集（C）。
主要形态为密集排列的梭形细胞构成的高细胞区（D）
混杂低细胞性梭形细胞区（E、F）。
病变还包含囊腔及分支状腺样结构（G、H、I），内衬多层立方细胞（H），部分腔隙内见嗜酸性分泌物样物质（I）。
图2 | 表型特征（A–E）间质及假腺性成分均强表达S-100（A）、Sox10（B）和p16（C）。假腺结构内衬细胞及间质细胞局灶散在表达AE1/AE3（D）和Cam5.2（E）。
分子检测结果（F、G）：FISH检测证实FUS重排（F），支持RNA测序发现。
假腺性神经鞘瘤中FUS::KLF17融合示意图：FUS（外显子9）与KLF17（外显子2）的框内融合（G）。
2 | 讨论
神经鞘瘤是起源于雪旺细胞的良性缓慢生长肿瘤，可散发或与2型神经纤维瘤病（NF2）及神经鞘瘤病相关。其可发生于全身各处，但常见部位为头颈部皮肤及皮下组织的周围神经，以及四肢屈肌面。神经鞘瘤的发生与22q12染色体上编码抑癌蛋白merlin的NF2基因双等位失活有关，这种失活可散发或由NF2患者的种系与体细胞NF2基因突变共同导致。神经鞘瘤病（以多发性神经鞘瘤为特征，通常发病较晚且不累及前庭神经）常见SMARCB1或LZTR1种系突变，其多步骤肿瘤发生过程也涉及NF2突变。组织学上，肿瘤典型表现为Antoni A区与B区交替的双相模式，Antoni A区可见Verocay小体。WHO第5版分类定义了五种神经鞘瘤亚型：陈旧性、细胞性、丛状、上皮样及微囊性/网状型。
假腺性神经鞘瘤包含腺样或囊性腔隙，内衬假复层或立方状肿瘤性雪旺细胞，腔内可见分泌物及含铁血黄素巨噬细胞。这些假腺腔衬覆细胞S100阳性，可表达GFAP，但细胞角蛋白阴性（仅一例马尾区病例报告局灶弱阳性）。这与神经鞘瘤中偶见的真性腺体成分（S100阴性，EMA与细胞角蛋白阳性）形成对比。本例假腺腔及间质细胞局灶弱表达角蛋白AE1/AE3和Cam5.2，但其他上皮标志物（CK7、EMA）阴性。
2000年前仅少数假腺性神经鞘瘤病例被报道，该亚型曾被认为罕见。但Robinson等回顾202例神经鞘瘤发现16例（7.9%）具假腺性特征；Ud Din等分析971例中61例（6.3%）存在假腺性结构，提示其可能比既往认知更常见。两位学者认为假腺腔是Verocay小体囊性退变的结果，但尚未有研究对假腺性神经鞘瘤进行分子特征分析。本例未见典型Verocay小体。
鉴别诊断还包括混合性神经鞘肿瘤（神经鞘瘤伴神经束膜瘤或神经纤维瘤），但EMA、Glut1和CD34阴性排除了神经束膜瘤与神经纤维瘤成分。
肌上皮肿瘤（METs）是常见携带EWSR或FUS（包括本例FUS::KLF17融合）的肿瘤类型。METs是一组临床与形态学异质性肿瘤，可发生于唾液腺、皮肤或软组织，含导管结构且良恶性并存，其命名与恶性标准因部位而异。虽无特异性肌上皮标志物，但METs恒定共表达上皮标志物（如细胞角蛋白、EMA）及S100，还可表达calponin、GFAP、SMA、p63、SOX10。本例其他肌上皮标志物（SMA、calponin、p63）及EWSR FISH均阴性，不支持MET诊断。
尽管骨/软组织/内脏与皮肤/唾液腺METs的形态学及免疫表型重叠，但其遗传学差异显著。皮肤与唾液腺METs常见PLAG1和HMGA2重排，而骨与软组织METs多携带EWSR或较少见的FUS融合。已报道EWSR的多种融合伴侣（如POU5F1、PBX1、PBX3、ZNF444、KLF15、KLF17、ATF1）。FUS最常见融合伴侣为KLF17，但也有FUS::POU5F1报道。
FUS与EWSR属TET家族，编码参与RNA代谢、DNA修复及转录、剪接、mRNA转运的核RNA/DNA结合蛋白。这些基因可在METs及其他肿瘤（如黏液样脂肪肉瘤[FUS/EWSR::DDIT3]、低度恶性纤维黏液样肉瘤[FUS/EWSR::CREB3L1/L2]、血管瘤样纤维组织细胞瘤[FUS/EWSR::ATF1]及尤文肉瘤等）中互为易位伴侣。METs中FUS最常见的融合伴侣KLF17是TGF-β/SMAD通路（通常抑制肿瘤生长与转移）的转录调节因子。易位断裂点位于KLF17 5′非翻译区，推测其破坏KLF17的翻译或功能。
Koo SC, Ma J, Tran QT, Alaggio R, Stracuzzi A, Chou PM, Wilkins BJ, Orr BA, Malik F. Recurrent FGFR2 and PIK3CA Mutations in Sialoblastoma. Head Neck Pathol. 2025 Sep 4;19(1):107. doi: 10.1007/s12105-025-01838-3. PMID: 40906279; PMCID: PMC12411370.