溶酶体是细胞内的一个重要细胞器，不仅负责降解代谢废物，还能感知营养状态并调节寿命。此前研究显示，饥饿会增加溶酶体脂肪酶4（LIPL-4）的转录，招募AMPK到溶酶体，同时抑制mTORC1的激活，从而延长个体寿命。
然而，尚不清楚溶酶体脂质降解代谢能否通过影响表观基因组影响跨代长寿。
2025年9月25日，美国贝勒医学院研究团队在” Science “期刊上发表了一篇题为” Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations “的研究论文。
研究显示，在线虫肠道中特异性过表达LIPL-4，不仅可以延长本体的寿命，肠道中的溶酶体还通过调控组蛋白修饰，将长寿信号传递至后代，实现跨代寿命延长。
图：论文截图
在这项最新的研究中，研究人员在线虫模型中，通过在肠道过表达LIPL-4，分析了其对线虫寿命的影响，并分析了这种影响是否能够跨代遗传，以及通过一系列技术分析了分子机制。
结果发现，在肠道中特异性过表达LIPL-4，可以促进线虫溶酶体脂质降解代谢，不仅延长了线虫本体寿命，寿命延长了约35%，还延长了线虫后代寿命。甚至在不携带该转基因的第三代中，也表现出显著的寿命延长。
LIPL-4促进长寿和跨代长寿（图：论文截图）
进一步分析发现，LIPL-4诱导的溶酶体脂质降解代谢，增加了组蛋白H3.3变体HIS-71的表达，并增加了H3K79的甲基化水平，HIS-71可以从肠道运输到生殖系，这种运输和甲基化变化对于跨代长寿至关重要。
此外，研究团队还发现，H3K79特异性的甲基转移酶DOT-1.3，在生殖系中的表达对于LIPL-4诱导的长寿效应至关重要，DOT-1.3会对H3.3进行二甲基化修饰，进而影响基因表达并促进长寿。而DOT-1.3的缺失会减少寿命的延长。
不仅如此，研究团队发现，除了LIPL-4，溶酶体相关的代谢信号通路，如饥饿、激活AMPK或抑制mTORC1，同样可以调节HIS-71的甲基化来影响跨代长寿。然而，当敲除HIS-71或DOT-1.3，饥饿带来延寿益处则消失。
机制图（论文截图）
值得一提的是，此前，美国路易斯安那州立大学在” Nature Aging “期刊上发表了一篇题为” Tubular lysosome induction couples animal starvation to healthy aging “的研究论文。
研究显示，饿一饿，会触发线虫肠道中的溶酶体发生形态变化，从囊状转变为管状，提升溶酶体脂质降解代谢，不仅延长了本体寿命，还能跨代传递给后代，即使后代正常饮食，其寿命也会显著延长。
图：论文截图
综上，这项最新的研究首次揭示了溶酶体代谢信号通过表观遗传机制实现跨代寿命延长的机制，强调了溶酶体——组蛋白H3.3变体——H3K79甲基化轴在跨代寿命调控中的关键作用。
参考文献：
https:///10.1126/science.adn8754
https:///10.1038/s43587-023-00470-6