最近，威斯康星大学麦迪逊分校Zachary K. Wickens课题组和Marcel Schreier课题组，以及加州大学洛杉矶分校Osvaldo Gutierrez课题组，合作报道了一种末端烯烃Z选择性C-H官能团化电化学反应。反应中，非活性末端烯烃在配对电解作用下生成瞬时1,2-双噻蒽硫鎓盐中间体，然后发生Z选择性快速原位消除得到Z-烯基噻蒽硫鎓盐产物。所得Z-烯基噻蒽硫鎓盐可以作为拟卤化物，经多种交叉偶联反应转化成复杂Z–烯烃。机理研究表明，该反应的Z选择性源自非共价相互作用所带来的稳定作用，从而推翻了教科书上通过最小空间位阻Newman投影来预测E2消除E选择性的规则。相关研究成果发表在近期的Science杂志上（DOI: 10.1126/science.adv7630）。
背景介绍：C-H键的立体选择性官能团化是现代有机合成一大核心挑战。通过几十年发展，芳基和烷基C-H键的阻转选择性和对映选择性C-H官能团化，已有相关案例报道。但对于烯烃的Z选择性C-H官能团化，却一直很难实现，这是因为此过程存在不利的烯丙基1,3-张力作用（Fig. 1A）。末端烯烃的Z选择性C-H官能团化更是极具挑战性，因为这需要选择性裂解两个几乎完全相同的C-H键。已报道方法虽然能实现烯烃的Z选择性C-H官能团化，但都需要通过导向基团实现pro–Z C–H键的选择性裂解，因而只能应用于少量含强配位辅基的刚性烯烃（Fig. 1A）。为此，需要开发出一种新机理策略，以克服反应固有的热力学不利Z选择性，实现非导向Z选择性C-H官能团化。
此工作简介：此文作者计划通过如Fig. 1B所示独特策略，实现非活性末端烯烃的Z选择性C-H官能团化。此方法中，末端烯烃会转化成瞬时1,2-双硫鎓盐类双离核体（dinucleofuge），然后通过稳定相互作用克服pro–Z过渡态的空间位阻，发生Z选择性消除得到Z-烯烃产物。然而，此策略需要克服翻教科书上通过最小空间位阻Newman投影预测E2消除E选择性的规则，极具挑战性。
（Fig. 1，来源：Science）
可行性研究：作者首先使用分隔式电解池开展反应初始研究，并得出如下发现和结论：1）反应会经Fig. S6所示机理得到1,2-双噻蒽硫鎓盐bis和单噻蒽硫鎓盐中间体mono，其中bis是通过烯烃和噻蒽自由基阳离子TT˙⁺发生叠缩加成得到，mono则是通过烯烃和TT²⁺发生环加成反应得到；2）bis发生选择性Z型消除得到理想Z-烯基噻蒽硫鎓盐产物，相反mono会发生选择性E型消除得到非理想E-烯基噻蒽硫鎓盐产物（Fig. 2A）；3）TT˙⁺通过歧化反应转化成TT²⁺，因而提高噻蒽TT浓度可提高bis/mono比率但不会影响bis收率，此外随着反应时间延长比率会降低，这表明反应中bis会转化成mono，且比后续原位消除反应速率更快（Fig. 2B）。
为了抑制mono生成并阻止bis转化成mono，作者改用未分隔式电解池继续开展研究，结果发现能逆转反应的Z/E选择性。如Fig. 2D所示，应用分隔式电解池得到75%E型产物，改用未分隔式电解池则得到85%Z型产物。作者认为此逆转过程源自Fig. 2C所示两点原因：1）阴极能通过减少阳极生成的TT˙⁺来维持较高稳定态TT浓度，这不利于歧化反应发生，从而不需要应用大过量TT去抑制mono生成；2）三氟乙酸生成三氟乙酸碱的阴极析氢反应，其速率与TT氧化存在固有相关性。这种配对电解将确保碱只在加合物形成时产生，从而阻止bis转化成mono并降低碱诱导的反应抑制作用。
（Fig. 2，来源：Science）
（Fig. S6，来源：Science）
底物拓展：如Fig. 3A所示，在图1所示优选条件下，各种非活性末端烯烃，包括气态烯烃（24），都能以可观收率和选择性转化成Z-烯基噻蒽硫鎓盐1–25。反应兼容烯烃底物上各种敏感基团，包括酯基、砜、硝基、酰亚胺、醚、氰基、哌啶、伯胺、保护的醇羟基、吡啶、酰胺、羧酸、磺酰胺、卤素等。此外，可以选择性和末端烯基发生反应（22），双末端烯烃底物仅发生单烯烃C-H官能团化反应（23），这是因为所得产物缺电子。克级规模条件下，仍能以可观收率和优异选择得到Z型烯烃产物1（Fig. 3B）。所得Z-烯基噻蒽硫鎓盐产物具有可结晶性，可通过重结晶得到近非对映体纯产物。
（Fig. 3，来源：Science）
（图1，来源：Science）
应用研究：所得Z-烯基噻蒽硫鎓盐可以作为Z-烯基拟卤物，分别经Sonogashira偶联、Suzuki偶联、Negishi偶联、Heck偶联、硼化、羰基化反应，转化成对应偶联产物26–31（Fig. 4A），且不会明显损失Z选择性。将Z选择性C-H官能团化和多种偶联反应结合，还能高效合成多种活性天然产物优选中间体（Fig. 4B），进一步验证了此反应应用价值。
（Fig. 4，来源：Science）
选择性原因：为了弄清反应的Z选择性消除原因，作者开展了相关DFT理论计算研究。鉴于教科书上教学生通过识别出兼具最小空间位阻，和反叠离去基团和氢的Newman投影，来预测E2消除E选择性，作者提出如Fig. 5A所示E消除和Z消除Newman投影并开展计算。计算表明，两者的pro–E构象（gauche-E）和pro–Z构象（gauche-Z），都存在噻蒽芳环间的π-π堆积作用，和噻蒽上中性硫原子和ɑ-烷基C-H键之间的氢键相互作用，但gauche-Z比gauche-E更强因而稳定性更优。此外，后续的脱质子消除过渡态TS-anti-E因为需要旋转会失去氢键相互作用，而TS-anti-Z仍能保持π-π堆积作用和氢键相互作用，因而TS-anti-Z仍比TS-anti-E具有更强稳定性。因而作者认为，π-π堆积作用和氢键相互作用（非共价相互作用），特别是氢键相互作用所带来的稳定性，是此反应Z选择性决定原因。为了验证此推测，作者继续开展了如Fig. 5B-5D所示过渡态TS-syn-E计算、相关过渡态能量差异研究、将噻蒽中性硫原子改成更小氧原子以规避氢键相互作用的计算和实验，结果都验证了此推测的合理性。
（Fig. 5，来源：Science）
Zachary K. Wickens等人合作报道了推翻教科书规则的末端烯烃Z选择性C-H官能团化电化学反应，可以将末端烯烃转化成复杂Z-烯烃。此工作展示了电化学电解池设计如何作为一个关键参数来选择性生成1,2-双硫鎓盐中间体，并驱动其发生原位快速消除以规避固有的不稳定性。除了能合成Z型烯烃，此工作还说明非共价相互作用如何在消除反应中克服内在立体位阻偏好。作者期望此文揭示的合成方法和机理研究，能在获取立体专一性烯烃方面得到广泛应用。