微精选

乳球菌属（Lactococcus）为革兰氏阳性菌，细胞呈球形或卵圆形，大小约为0.5～1.2 μm × 0.5～1.5 μm，在显微镜下可观察到其典型形态。

在液体培养基中多呈单个、成对或短链排列；形成链状时，细胞常沿链方向伸长。

乳酸乳球菌亚种的扫描电子显微镜照片

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1780年：从酸牛奶中分离乳酸；

1857年：确认乳酸发酵的微生物本质；

1873年：获得首个纯培养并命名为Bacterium lactis；

1890年代：分离工业用菌株；

1909年：更名为Streptococcus lactis；

1933年：Lancefield血清学分类（N群）；

1972年：发现质粒；

1985年：建立Lactococcus新属；

1990年代：浓缩深冻发酵剂技术逐渐成熟。

温度范围：乳球菌是嗜温菌，适宜生长温度为10-40°C，部分菌株可在7°C下缓慢生长，大部分菌株无法在45°C下生长，但少数菌株可以耐受更高温度。

氧气需求：该属细菌具有兼性厌氧的特性，在有氧和无氧环境下都能生长，不过其代谢途径会因氧含量不同而有所差异。

盐耐受性：多数菌株可在4% NaCl中生长，但L.lactis subsp. cremoris仅耐受2% NaCl。

pH适应性：最适中性pH，生长下限约pH4.5。

主要栖息地：

⑴植物表面：这是许多乳球菌的天然栖息地与起源；

⑵农场动物：家畜乳腺、挤奶与牧场体系，参与乳源微生态交换；

⑶人与动物胃肠道：多为低丰度成员，短暂定植；摄入发酵食品/益生菌后检出率升高；

⑷鱼类与水产环境：部分物种可栖居于鱼类等水产环境，有时用于疾病研究背景；

⑸昆虫肠道：甚至有时可从白蚁、甲虫等分离，显示古老的生态关联。

1.糖类代谢

最显著的特征是其高效的乳糖代谢能力。其发酵类型多为同型乳酸发酵，产酸能力较强，发酵效率可达80%-90%。

其可发酵乳糖生成L(+)-乳酸（同型发酵），据报道，在低pH值下生长时可以产生D-（-）-乳酸。

除乳糖外，Lactococcus还能代谢多种糖类，包括：

葡萄糖：通过糖酵解途径直接代谢；

半乳糖：通过Leloir途径代谢；

麦芽糖：部分菌株具有代谢能力；

注：为了最佳生长，乳球菌有时会需要生物素、吡哆醛、叶酸、核黄素、烟酰胺、硫胺素和泛酸。烟酸、泛酸和生物素是必需的。

乳酸乳球菌发酵的基础知识

Gaudu P,et al.Microbiol Spectr.2019

NADH/NAD⁺ 比率被列为乳酸乳球菌碳代谢选择的核心决定因素。（1）糖发酵产生ATP，用于氨基酸合成代谢。在厌氧条件和快速糖通量下，基本上所有糖都从丙酮酸（糖酵解）转化为乳酸（均乳酸发酵）。当糖通量较慢时，在存在葡萄糖或乳糖以外的糖或有氧生长时，可能会发生混合酸发酵。后一种条件的特点是 NADH/NAD⁺ 比率低于同乳酸发酵期间发现的比率。除了 NADH 之外，糖酵解还通过糖降解产生 ATP 和丙酮酸。

（2）丙酮酸脱氢酶 （Pdh） 在存在氧气时从丙酮酸中提供额外的 NADH。

（3）乳酸脱氢酶（Ldh）通过将丙酮酸转化为乳酸将NADH氧化为NAD⁺，从而在发酵过程中保持糖酵解活性。

（4）当氧气存在时，NADH可以被细胞质H₂O形成NADH氧化酶（NoxE）氧化，生成NAD⁺。

（5）ATP酶以牺牲ATP为代价，以排出H⁺，以避免糖酵解引起的酸化。丙酮酸的积累导致乙酸盐或中性乙偶英和双乙酰的合成。

2.蛋白质代谢

乳球菌（Lactococcus）具有完整的蛋白水解系统，能够有效分解牛奶中的蛋白质：

·细胞壁相关蛋白酶(PrtP)能切割40%以上的肽键，产生100多种不同的寡肽；

·利用三种不同的转运系统摄取二肽、三肽和寡肽；

·细胞内肽酶将肽水解为生长所需的氨基酸；

·脂解酶(酯酶和脂肪酶)在奶酪成熟和风味发展中起有限作用

·多种氨基转移酶可将芳香族和支链氨基酸降解为挥发性芳香化合物。

3.产生细菌素

乳球菌属部分菌株可产生细菌素，这些细菌素具有抗菌活性能抑制一些有害菌生长，比如对李斯特菌有显著抑制效果。

·尼生素(Nisin)：由Lactococcus. lactis subsp某些菌株产生的34个氨基酸的小肽。

·II类细菌素：含有高水平的小氨基酸(如甘氨酸)，具有疏水结构域。

4.特殊代谢

部分菌株产胞外多糖（EPS），EPS有助于确定发酵乳制品的适当稠度，糖组分通常由半乳糖、葡萄糖和鼠李糖的重复单元组成。

有些乳球菌属菌株还能够利用柠檬酸作为碳源进行代谢，这一特性在发酵乳制品风味形成中发挥着重要作用。

在血红素存在时可进行呼吸代谢（通过细胞色素氧化酶bd）。

乳球菌属（Lactococcus）细菌通常被认为是安全的微生物，但在某些情况下也可能表现出耐药性和特定的抗生素敏感性。以下是关于乳球菌属耐药性和抗生素敏感性的详细总结：

抗生素敏感性

乳球菌通常对以下抗生素敏感（基于实验室和临床观察）：

·β-内酰胺类（如青霉素、氨苄西林）

·大环内酯类（如红霉素）

·林可酰胺类（如克林霉素）。

敏感原因：

缺乏常见的β-内酰胺酶基因（如blaZ）。

细胞壁合成途径对青霉素类敏感。

耐药性

已报道的耐药表型：

·四环素（tetS基因介导）

·氯霉素（cat基因介导乙酰化修饰）

·链霉素（str基因介导腺苷酸化）。

·其他潜在耐药：部分菌株可能通过mdtA外排泵对多种药物（如氟喹诺酮类）产生低水平耐药。

此外，这些基因可能通过水平基因转移从其他革兰氏阳性菌（如李斯特菌、葡萄球菌）获得，表明乳球菌在抗生素压力下可整合外源耐药元件。

噬菌体抗性

乳球菌通过质粒编码的机制抵抗噬菌体感染，包括：

·吸附抑制（阻断噬菌体结合受体）；

·DNA注入阻断；

·限制-修饰系统（切割外来DNA）；

·牺牲感染细胞以保护群体；

·工业中通过基因工程或筛选抗性菌株应对噬菌体污染。

乳球菌物种的系统发育分析

Mahony J,et al.Microb Biotechnol.2023

DNA G+C content (mol%): 34–43%，低于许多其他乳酸菌。

染色体结构：环状染色体，包含约2300-2800个基因，包含：

·糖酵解途径（如ldh基因编码乳酸脱氢酶）

·氨基酸合成（如支链氨基酸操纵子）

·质粒多样性：工业菌株常携带2–10个质粒（大小1–50 kb），功能包括：乳糖代谢（如lac操纵子）、噬菌体抗性（如abi基因簇）、抗生素耐药性（如pK214质粒）等。

▸ 乳酸乳球菌是模式菌种

乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）是乳球菌属的模式菌种，包含两个重要亚种：L.lactis subsp. lactis（模式亚种）、L. lactis subsp. cremoris（常用于乳制品发酵）。

▸ 菌属下其他重要物种

Lactococcus garvieae

·常见于水生环境，是鱼类（如虹鳟鱼）的病原菌，引起乳球菌病。

·偶见人类感染案例（如心内膜炎、败血症）。

·耐药性：对青霉素敏感，但部分菌株携带多重耐药质粒（如pK214的同源基因）。

Lactococcus piscium

·分离自鱼类和冷冻海产品，与食品腐败相关。

·低温适应性强（可在4°C生长），是冷藏食品的潜在污染菌。

Lactococcus raffinolactis

·独特特征：可利用棉子糖作为碳源，区别于其他乳球菌。

·常见于植物表面和乳制品中，但工业应用较少。

乳球菌属（Lactococcus）不仅是乳制品发酵中的“重要参与菌”，也在临床前与部分临床证据中展现出多通路的健康促进潜力。

一方面，它们通过产生乳酸，帮助降低肠道局部 pH、抑制部分致病菌，并参与营养物质的初步分解与风味前体的形成；另一方面，部分菌株可产生细菌素、胞外多糖与功能性酶，可能影响黏膜屏障、微生态平衡与免疫应答。

综合多株研究发现，乳球菌通过重塑肠道微生态与代谢（提升短链脂肪酸、改善F/B比、富集 Muribaculaceae/Akkermansia 等有益菌），强化黏膜屏障与免疫稳态（上调 ZO‑1/Occludin/Claudin‑1、抑制 TLR4/NF‑κB、提升 sIgA/IFN 通路），并在代谢健康维度表现出抗肥胖、血脂优化、护肝与胰岛素敏感性改善等综合效应。

此外，特定菌株还涉及肠—脑轴调节（缓解内脏高敏、平衡 5‑HT 代谢）和脂质组学“去促炎化”（降低花生四烯酸相关氧脂素）。

▸ 提升物种丰富度与多样性，重塑群落结构

研究发现，补充 L.garvieae CF11 后，肠道 α 多样性显著提升：Observed_OTUs、PD_whole_tree、Shannon 指数均增加（p<0.05p<0.05）。

同时，β 多样性亦发生分离：加权 UniFrac 聚类显示实验组与对照组群落清晰区分，提示 CF11 重塑了整体群落结构。

▸ 富集产酸有益菌，抑制机会致病菌

属水平显著变化：Oscillospira、Coprococcus、Ruminococcus、Desulfovibrio、Dorea，以及科水平的 Lactobacillaceae、Streptococcaceae显著增加。

其中Oscillospira、Coprococcus、Ruminococcus 为重要的短链脂肪酸（乙酸/丙酸/丁酸）生产者。

门水平变化：Bacteroidetes 与 Proteobacteria比例上升，Firmicutes相对下降；同时家族层面 Ruminococcaceae 比例显著调整。

▸ 提高短链脂肪酸（SCFAs）产量

补充 L.garvieae CF11 后粪便短链脂肪酸显著升高：乙酸、丙酸显著增加，丁酸也上升。

功能推断：富集与丙酮酸发酵、乙酰辅酶A生成乙酸、琥珀酸/丙二醇生成丙酸相关的代谢通路，提示从碳水化合物与氨基酸发酵到乙酸/丙酸的转换被增强。

▸ 可能与健康相关作用

短链脂肪酸增加与产酸菌富集相互促进，推动代谢通路（糖酵解到丙酮酸、乙酰辅酶A、琥珀酸/丙二醇）活性提高，稳固健康型功能网络。

并且更高的乙酸/丙酸水平与能量代谢、抗氧化、免疫调节、屏障功能维护等相关。

▸ 强化紧密连接与上皮结构

上调紧密连接蛋白：在结肠中显著提高 Claudin‑1、Occludin‑1、ZO‑1 表达。

Lactococcus lactis HF08配合后生元能使紧密连接与桥粒清晰可见，单独Lactococcus lactis HF08也可使紧密连接蛋白变窄但连续，均优于未干预模型。

注：桥粒是角质形成细胞间连接的主要结构。

▸ 降低肠道通透性、修复屏障功能

血清FITC-葡聚糖与二胺氧化酶显著下降（老龄和老龄性结肠炎模型中均成立）；在结肠炎模型中，Lactococcus lactis HF08配合后生元后降幅更大。

组织学改善：减少隐窝破坏、杯状细胞丢失与炎性浸润。

▸ 促进代谢支持屏障

▸ 减轻症状与痛觉敏感

▸ 保护肠黏膜屏障

保护并恢复黏液层：PS133可逆转5-HTP与CRD导致的结肠黏蛋白减少，黏液阳性面积显著增加。

提升紧密连接蛋白：PS133显著提高结肠上皮occludin与ZO-1水平与分布，提示降低通透性、强化屏障功能。

▸ 影响肠–脑轴与神经递质

脊髓疼痛相关神经肽：PS133显著降低Substance P（P物质）免疫反应强度，指向痛觉传导的下调。

脑内5-HT代谢：在前额叶与下丘脑，5-HTP使5-HT与其代谢产物5-HIAA升高及其比值改变；PS133有趋向性纠正（部分指标显著、部分为趋势），整体显示对5-HT/5-HIAA平衡具有调节潜力。

▸ 临床启示

▸ 先天免疫与树突状细胞激活

部分菌株（如 JCM5805）可被浆细胞样树突状细胞识别，经 TLR9 诱导 I/III 型干扰素，增强抗菌抗病毒防御（小鼠 mPIV 模型中存活率上升、肺部病理评分下降）。

同时促进巨噬细胞与 NK 细胞活性和吞噬功能，并上调 TNF‑α、IL‑6、IL‑12、IFN‑γ 等效应细胞因子（菌株依赖）。

▸ 黏膜免疫与屏障

在肠道等黏膜位点提升 sIgA/IgA，应增强 GALT 介导的局部免疫与病原阻断。

部分菌株还可抑制上皮炎性趋化因子（如 NCDO2118 抑制IL‑8），有助于缓解肠黏膜炎症。

▸ T细胞极化与过敏调节

宿主与乳酸乳球菌之间的相互作用

Wu F,et al.World J Microbiol Biotechnol.2023

▸ 体液免疫与抗体谱

▸ 减少体重与脂肪沉积

▸ 降低血脂与胆固醇

Naudin CR,et al.Gastroenterology.2020

▸ 影响糖代谢与胰岛素敏感性

注：抵抗素(Resistin)是一种富含半胱氨酸的来源于脂肪的肽激素，加速了动脉中低密度脂蛋白的积累。

▸ 改善肝脏与NAFLD相关指标

▸ 降低动脉粥样硬化风险

▸ 抗炎、甚至有抗肿瘤作用

在健康肠道中，乳酸乳球菌（L.lactis）与宿主共生。表达胰腺炎相关蛋白（PAP，参与肠道稳态）的重组乳酸乳球菌 NZ9000 能预防小鼠黏膜炎；多株L.lactis还可抑制特定生态位病原定植，提示对黏膜炎具有潜在益处。

自然分离的 IBB109 与 IBB417 等菌株在细胞与小鼠肠道模型中表现出抗炎作用，可通过上调空肠 IL‑17、IL‑18、IL‑22，TLR2/5/6，以及 MyD88（MDPC88）调节肠道免疫。其通过重塑宿主微生物群调节免疫，降低肠易激综合征、腹泻与阴道感染风险。乳球菌亦被开发为多种药物，用于治疗人和动物的消化系统疾病；有研究显示其可用于癌症治疗并诱导 IL‑12 表达。

乳球菌属（Lactococcus）对人体健康的主要益处体现在多个层面：

一是维持肠道微生物群平衡，促进有益菌群与短链脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸）生成，滋养肠上皮、强化黏膜屏障并改善消化与代谢；

二是免疫调节，能下调促炎通路、增强抗菌肽与免疫细胞功能，从而降低炎症性肠病等肠道炎症风险并减轻相关症状；

三是代谢健康支持，包括帮助调节血脂与血糖、降低脂肪沉积与肝脂毒性、改善肝功能与胰岛素敏感性；

四是抗菌与安全替代潜力，部分菌株对致病菌有抑制作用，有助于减少抗生素依赖。

总体而言，乳球菌作为食品级益生菌，具有良好安全性与广泛应用前景，但具体效果依菌株与个体而异，仍需结合高质量临床证据与个体化使用。

证据强度：较高

证据强度：较高

在未补充益生元的结直肠癌（CRC）患者中，手术后 Lactococcus（乳球菌属）相对丰度显著上升（术前约0.02%→术后约2.40%），与 Enterococcus、Streptococcus、Bacillus 等共生/机会致病菌同步上升，提示手术应激可推动部分兼性/共生菌群扩增与群落失衡。

在补充益生元的患者中，术后未观察到 Lactococcus 的显著上升，提示短期益生元干预对手术相关的 Lactococcus 扩增具有一定“缓冲/稳定”作用。

证据强度：较高

该下降与多种潜在有益/共栖菌的减少相伴（如 Butyricimonas、Fusicatenibacter等产丁酸菌），而与多种与炎症相关或条件致病菌的上升相对（如 Haemophilus、Prevotella、Peptostreptococcus 等）。

结合文献，Lactococcus具备潜在抗炎与免疫调节作用；其在UC中的降低或反映了黏膜屏障与免疫稳态受损的微生态特征。

证据强度：较高

证据强度：一般

在帕金森病（PD）小鼠模型中，肠道微生物群发生显著重塑：PD组乳杆菌科（Lactobacillaceae）、链球菌科（Streptococcaceae）等升高，而拟杆菌门下降、部分拟杆菌科与瘤胃球菌科类群减少。

就属水平看，PD 组中 Lactococcus（乳球菌属）相对丰度明显上升。而有氧运动训练（AET）可以使Lactobacillaceae 相对丰度下降。

证据强度：一般

在缺铁性贫血（IDA）患者的口腔微生物组中，Lactococcus（乳球菌属）相对丰度较健康对照发生改变。Lactococcus 在 IDA 组呈显著升高（作为差异丰度属被标注为在患者组富集/上调）。

Lactococcus在 IDA 患者中相对丰度显著升高，并具统计学意义；这一上升常与其他口腔兼性/发酵菌（如部分 Lactobacillus、Streptococcus）同步，反映铁缺乏环境下的生态位重排。

铁限制可选择性影响口腔菌群代谢策略与竞争格局。Lactococcus 作为兼性发酵菌，在低铁环境中可能具有一定适应优势，从而在 IDA 患者口腔中相对扩增。

▸ 具有改善代谢健康和降压等有益作用

乳酸乳球菌作为多功能细菌，部分亚种具有有益效应。L. lactis W19与 W58 可通过重塑肠道微生物群改善宿主代谢健康，涉及肥胖与心血管疾病。

此外，由野生型乳酸乳球菌 NRRL B-50,571 和 NRRL B-50,572 单独或共同发酵的牛奶在体外可抑制血管紧张素转化酶活性；这些发酵乳在自发性高血压大鼠中还表现出降压、降脂与降低心率的作用。

▸ 抑制肿瘤生长

▸ 增强免疫能力

▸ 保护食品免受病原菌污染

▸ 用于生产奶酪等乳制品

▸ 改善质地和风味，产生发酵食品

▸ 用于疫苗生产

乳酸乳球菌（L.lactis）因其作为蛋白载体的优势而备受关注。借助抗原递送系统，乳酸乳球菌 BFE920 可作为黏膜佐剂，诱导强烈的促炎免疫反应，从而在表达目标抗原时发挥显著疫苗效应。

作为活载体，乳酸乳球菌已用于递送多种抗原与蛋白，包括单核细胞增生李斯特菌的 LLO、SARS‑CoV 核壳蛋白、破伤风毒素 C 片段（TTFC）及幽门螺杆菌 Cag12 抗原。近期研究显示，表达戊型肝炎病毒（HEV）衣壳抗原的重组菌株可经口触发黏膜与系统免疫，提供宿主保护。

▸ 用于基因工程

除在疫苗中的重要作用外，乳酸乳球菌亦广泛用于基因工程。其基因组已完全测序、体积小（约2.3Mbp），并具成熟的克隆系统，因而成为理想的工作模型。

研究者已构建可产生并释放分枝杆菌 Hsp65 的转基因乳酸乳球菌。Hsp 为多种免疫细胞与共生菌表达的免疫显性热休克蛋白。口服给予该转基因菌释放的 Hsp65 可完全预防小鼠诱导性结肠炎，提示其有望为人类炎症性肠病的长期管理提供替代方案。

▸ 一些菌株可能携带毒力基因

自1974年起即有乳酸乳球菌感染人类的报告，最初被误分类为人克雷伯菌，现已确认为乳球菌属成员。尽管其对健康人通常无害，但携带毒力基因的临床分离株可在有基础疾病者中致病。

其致病性与对人体组织与胃肠道的黏附相关，已发现与心内膜炎相关的毒力基因 efaA，以及编码参与生物膜形成的表面蛋白基因 esp；此外，一些菌株产生具 β 溶血作用的细胞溶素，进一步提高心内膜炎风险。

▸ 极少情况下可能引起脓肿或菌血症

个案报道包括：一名27岁男性出现右季肋痛逾10天，后确诊为由乳酸乳球菌引起的罕见肝脓肿，诊疗与其他脓肿相同。

另有两名婴幼儿首发感染表现为慢性腹泻：其一为5个月男婴（新生期肠扭转手术与回肠造口后）并发乳酸乳球菌相关慢性腹泻与菌血症；其二为6个月女婴导管相关血流感染后出现慢性腹泻。两例均经静脉万古霉素治愈。

此外，一名患唐氏综合征与Hirschsprung症（先天性巨结肠症）的1岁男童在消化道手术后发生导管相关乳酸乳球菌菌血症。

需注意，乳酸乳球菌在临床上可致显著感染，且与链球菌、肠球菌形态学相近，易被误判，可能导致早期分离株被误归类。

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