2025年12月9日，美国宾夕法尼亚大学Elizabeth A. Heller在Neuropsychopharmacology发表：Corticosterone accelerates behavioral inflexibility via plasticityrelated gene expression in the dorsal striatum，揭示了皮质酮通过背侧纹状体中可塑性相关基因的表达加速行为僵化。
行为灵活性使我们能根据环境变化（如奖赏的改变）调整行动，主要由背内侧纹状体（DMS）介导；而背外侧纹状体（DLS）则支持熟悉情境下的自动化、僵化行为。长期压力导致应激激素（小鼠中的皮质酮 CORT，人类中的皮质醇）持续升高，会削弱 DMS 的功能并增强 DLS 的活动，从而损害灵活性、促进行为僵化。本研究利用食物动机任务，在雄性和雌性小鼠中发现：CORT 诱导的行为转变伴随着 DMS 中突触可塑性相关基因表达的下调和 DLS 中同类基因的上调；同时，特定基因在这一过程中出现差异表达或选择性剪接，提示其 mRNA 不仅生成减少，还可能被加速降解。这是首次在两性小鼠中系统揭示：压力激素通过表观遗传机制，在 DMS 和 DLS 中差异化重编程基因表达，从而驱动行为从灵活向僵化的转变。
操作性条件反射是指小鼠通过某种行为（例如按压杠杆）来获得强化物（例如蔗糖）。在有限天数的操作性训练后，小鼠表现出灵活的操作性行为，这种行为对强化物价值或可获得性的变化敏感。而经过长时间训练后，动作序列会变得自动化，导致行为僵化，对强化物价值的变化不再敏感。应激通过激活糖皮质激素受体（GR）促进行为僵化，而慢性应激会升高血浆皮质酮（CORT）水平。为探究其机制，作者在雄性和雌性小鼠中采用操作性条件反射任务，结合有限或延长训练，并在训练前后给予CORT（50 µg/mL饮水，约8 mg/kg/天）或对照溶剂处理。
CORT显著降低小鼠在整个训练期间的杠杆按压率，但不影响基础学习能力。在奖赏贬值实验中，正常小鼠若仅接受有限训练，会在探测试验中减少按压（表明行为灵活）；而延长训练的小鼠则持续按压（表现僵化）。关键发现是：即使只接受有限训练，CORT处理的小鼠也对奖赏贬值无动于衷，按压行为与延长训练组相当，表现出提前出现的行为僵化。CORT损害行为灵活性的作用完全依赖于GR激活，米非司酮可有效逆转该效应。综上，慢性CORT暴露足以在雄性和雌性小鼠中消除行为灵活性，加速向僵化策略的转变，且这一过程由GR介导。
图二 应激激素通过DMS-DLS双向调控促进行为僵化
研究发现，CORT暴露会通过双向调控可塑性相关基因，在DMS中显著下调、在DLS中显著上调，从而加速行为从灵活向僵化的转变。这种效应在仅接受有限训练的小鼠中就已出现，且不依赖于训练时长或按压基线差异。RNA测序结合多种生物信息学分析（GSEA、WGCNA、MousiPLIER）进一步揭示，CORT不仅影响神经元突触功能，还激活小胶质细胞、内皮细胞等非神经元通路，涉及代谢调控和选择性剪接。值得注意的是，这种分子重编程具有明显的脑区特异性和性别二态性：在雄性小鼠中，CORT+有限训练的基因表达谱几乎完全模拟了对照组延长训练的效果；而在雌性中，两者存在显著差异。基于此，研究者筛选出一组高置信度候选基因，它们在CORT处理下改变，但在CORT与延长训练组间不再差异，可能直接驱动行为僵化的提前发生。
图三 H3K9ac在皮质酮（CORT）加速行为灵活性丧失过程中对基因调控的性别和脑区特异性贡献
鉴于CORT可改变DMS和DLS中可塑性相关基因的表达，作者进一步探究其是否通过组蛋白乙酰化这一表观遗传机制发挥作用。
他们在同一批小鼠中于有限训练后对DMS和DLS进行H3K9ac ChIP-seq，发现慢性CORT显著降低全基因组启动子区域的H3K9ac富集水平。更重要的是，这种变化具有明显的脑区和性别特异性：在雄性DMS、雄性DLS及雌性DMS中，CORT下调的基因普遍伴随H3K9ac减少，而H3K9ac增加仅见于雄性DMS中上调的基因。该关联在不同训练阶段（包括无训练和延长训练）均存在。聚焦可塑性相关基因，研究发现其表达变化与启动子H3K9ac水平高度一致，乙酰化降低对应表达下调，反之亦然。综上，慢性CORT通过脑区和性别特异的方式调节H3K9ac染色质状态，进而差异调控DMS与DLS中的基因表达，驱动行为从灵活向僵化的转变。
总之，无论自然发生还是CORT加速的行为灵活性丧失，在雄性和雌性小鼠中均表现为DMS可塑性基因下调、DLS上调，并伴随差异表达、选择性剪接及H3K9ac染色质状态的脑区与性别特异性变化。这揭示了纹状体亚区通过不同分子机制协同调控行为策略转换。未来研究应聚焦GR结合位点及染色质修饰的性别-脑区特异性图谱，以深入解析慢性应激如何扰乱基因调控并驱动不良行为结局。
https:///10.1038/s41386-025-02293-y
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