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急性发热性嗜中性皮病（acute febrile neutrophilic dermatosis，AFND），亦称Sweet综合征，是一种少见炎症性皮肤病。AFND由英国皮肤病学家Robert Douglas Sweet于1964年首次描述，并将其命名为“AFND”。1968年Whittle等报道了1例类似病例并将其称为“Sweet综合征”。

AFND依据病因及潜在病等可分为以下类型：

（1）经典型，即特发型，常与感染、妊娠、自身免疫病等相关；

（2）药物性：常见药物包括G-CSF、全反式维A酸、硫唑嘌呤、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、复方新诺明（乙氧基磺胺甲恶唑）、四环素类药物、阿达木单抗和免疫检查点抑制剂（如伊匹单抗）；

（3）恶性肿瘤相关性：与多种实体肿瘤及血液系统肿瘤（尤其是急性髓系白血病）相关。

AFND全球均有报道。

无明显种族倾向性。

平均发病年龄约30-60岁，但婴儿、儿童及老年人亦有报道。

女：男约4:1，其中血液系统肿瘤相关为1:1、实体肿瘤约1.4:1、药物性约2.4:1。但亦有研究认为无明显性别差异。

具体不详，遗传、免疫、环境因素等均参与发生。

各型AFND均可见异常中性粒细胞活化与增殖，故最广泛接受的假说认为（尤其是对于经典型、药物性）其属于以固有免疫系统功能失调、不明刺激性因素诱发显著中性粒细胞过度激活为特征的超敏反应。诸如药物、细菌、病毒、肿瘤抗原等均可成为触发因素。

有假说认为Th1淋巴细胞可提供给利于中性粒细胞活化与皮肤归巢的前炎症性微环境，进而导致AFND。

对于血液系统恶性肿瘤相关AFND，已存在骨髓功能失调、细胞因子紊乱等可为皮肤中性粒细胞异常活化提供微环境，甚至出现成熟功能失调性白血病细胞直接皮肤浸润。

中性粒细胞的正常功能：是血液循环中最丰富的白细胞，是急性炎症的重要效应细胞。通过趋化作用快速移动到炎症部位。通过吞噬作用、释放抗菌颗粒和形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs） 来清除病原体。通过释放细胞因子和趋化因子来放大炎症反应，招募更多免疫细胞。

G-CSF在骨髓中全程调控中性粒细胞的生成、增殖、成熟、分化和存活。研究发现AFND活动期患者血清G-CSF水平内源性升高，与疾病严重程度相关。活动期患者的血清（富含G-CSF）能显著抑制中性粒细胞的凋亡（程序性死亡），导致其存活时间延长和聚集，这可能促进炎症和组织损伤。

恶性肿瘤相关性AFND：G-CSF可由肿瘤产生，可能与恶性肿瘤相关AFND（一种副肿瘤现象）的发生和维持有关。

药物性AFND：外源性使用G-CSF药物可诱发AFND，进一步支持了G-CSF在AFND发病中的关键作用。

IL-1β与中性粒细胞构成的自我放大炎症环路。IL-1β由中性粒细胞等分泌，能延长中性粒细胞寿命并加剧炎症；后者又通过多种途径反馈性地产生更多IL-1β并释放中性粒细胞胞外诱捕网。

新研究发现中性粒细胞中PIK3R1基因突变可能增强其对IL-1β的反应，驱动疾病发生。

此外，IL-1β促进Th17细胞分化，其产生的IL-17进一步招募和激活中性粒细胞。最新证据表明，不仅先天免疫，适应性免疫相关基因也异常表达，提示其可能共同参与发病。

MEFV基因突变：与家族性地中海热相关，可导致炎症小体异常激活和IL-1β过度产生，与少数SS病例相关。

LPIN2基因突变：可引起Majeed综合征，症状包括SS样皮损，且患者对IL-1β阻滞剂卡那奴单抗有显著反应，证实了该细胞因子的致病作用。

IDH1基因突变：与骨髓增生异常综合征（MDS）相关的SS中可见，该突变通过表观遗传混乱导致基因异常转录。

PTPN6基因突变：在血液恶性肿瘤和小鼠自身炎症模型（表现为SS样症状）中得到证实，并且DNA测序分析也在SS患者中发现了此突变。

经典型AFND表现为疼痛性、红色、水肿性丘疹、斑块、结节，甚至是脓疱。常伴发热、乏力、以中性粒细胞为主的白细胞增多等系统症状。

皮疹可单发或多发，直径通常为数毫米至数厘米之间。红色至紫红色。部分透亮、水疱样表现被称为“假水疱征”，提示真皮浅层高度水肿。

皮疹亦可呈非典型环形、弓形、靶形表现。

皮损分布常不对称，上肢最常受累，其次为躯干、下肢、头部、颈部，四肢及生殖器区少见受累。

可伴针刺反应或“Wolf同位反应”，即指受创伤部位可新发AFND皮疹；相关创伤包括皮肤活检、静脉置管、免疫接种、静脉穿刺等。亦有继发于既往光毒性反应而皮损主要累及光暴露部位报道。

皮损可于数天至数周内逐渐扩大、融合形成不规则斑块，可自发或经治疗后最终消退且不留瘢痕。

皮肤镜可见粉红色背景伴苍白区。

近年来有多种临床变种报道，提示改变具有临床异质性，具体如下：

红色至紫罗兰色斑块之上可见松弛性或张力性水疱；

累及肢端、四肢、躯干及面部；

约见于30%AFND患者；

多数与血液系统恶性肿瘤（急性髓系白血病）、炎症性肠病（尤其是溃疡性结肠炎）等相关。亦有与感染相关报道。

组织病理可见致密板之下真表皮分离形成水疱。

疼痛性、水肿性红斑，与细菌性蜂窝织炎难以鉴别；培养常无法发现细菌；

感染、药物、炎症性疾病、恶性肿瘤（以血液系统肿瘤为主，尤其是急性髓系白血病、MDS）均有相关报道。

皮疹常模拟细菌性蜂窝织炎或结节性红斑，皮肤活检可辅助诊断。

迅速进展性红色水肿性皮疹，伴潜在软组织坏死；必须排除坏死性蜂窝织炎；

组织病理可见中性粒细胞浸润深达脂膜层。

亦称手背脓疱性血管炎。

质硬、疼痛性、红色斑块，可伴溃疡、脓疱；累及手背。部分患者亦可同时累及口腔粘膜、上肢、下肢、背部、面部。

常与血液系统疾病（丙种球蛋白病、MDS）、近期感染、实体器官肿瘤、炎症性肠病等相关。

嗜中性粒细胞可浸润至眼部、肌肉、肺部、骨骼、肝脏、脾脏、心脏、肾脏、中枢神经系统、胃肠道系统并导致相应特异性症状。

约累及10%-72%AFND患者。

可自轻症结膜炎至极重度临床表现，诸如双侧葡萄膜炎、中央视网膜动脉阻塞、出血性结膜炎、睑板腺炎和视网膜脱离均有报道，甚至可导致失明。

罕见且严重，常表现为中性粒细胞性肺泡炎。皮肤和肺部症状常同时出现，尽管有时皮肤病变早于肺部受累数月或数年。

常表现为干咳和呼吸困难。

胸部X光显示弥漫性肺部浸润。

胸部CT示单侧或双侧间质性浸润，亦有伴胸腔积液报道。

支气管肺泡灌洗液通常显示中性粒细胞占优势，微生物培养阴性。

亦称神经性Sweet病（Neuro-Sweet disease）。可表现为脑炎、脑膜炎、失语症、半身感觉丧失、半身不遂、共济失调、运动障碍、局灶性癫痫发作、神经血管并发症、脊髓炎、以及视神经乳头水肿等。

诊断标准如下：

（1）反复发作的脑炎和脑膜炎，对全身性皮质类固醇治疗反应明显；

（2）皮肤特征与AFND一致；

（3）无皮肤血管炎、血栓形成和典型虹膜炎；

骨骼：无菌性骨髓炎，尤其多见于儿童。

心血管系统、双侧感音神经性听力损失、横纹肌溶解症、胃肠道、口腔黏膜等亦有受累报道。

AFND与妊娠相关最初于1983年首次报道，约占所有病例的2%。

有假说认为激素损伤导致血管、细胞、微生物及免疫学改变，进而导致中性粒细胞过度激活与皮肤归巢。

多发生于孕中期。常累及头颈部。

约21%患者伴已诊断或未诊断恶性肿瘤。其中约85%有潜在血液系统肿瘤，以急性髓系白血病最常见，此外亦可见于MDA、B细胞及T细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤、毛细胞白血病等。

多数已报道AFND相关实体肿瘤为泌尿生殖系统、乳腺及胃肠道肿瘤，以腺癌最常见。

感染：非典型分支杆菌、伯克霍尔德菌属假单胞菌、红斑丹毒丝菌、结核分枝杆菌、梅毒螺旋体、耶尔森氏菌肠肝炎亚种、丙肝、HIV、SARS-CoV-2、球孢子丝菌、组织胞浆菌、弓形虫、肠线虫等。

疫苗：SARS-CoV-2疫苗等。

自身免疫性疾病：Behcet病、混合性结缔组织病、风湿性多肌痛、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、肉芽肿性多血管炎、桥本甲状腺炎等。

自身炎症性疾病：持久性隆起性红斑、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、炎症性肠病等。

普通变异型免疫缺陷、成人发病性免疫缺陷（存在抗IFN-γ自身抗体）等。

典型AFND可见显著嗜中性粒细胞浸润，其次可见组织细胞、T淋巴细胞，炎症积聚于真皮浅层，真皮浅层显著水肿，伴白细胞碎裂、内皮细胞肿胀、局灶性红细胞外渗。除手背嗜中性皮病外，血管炎改变罕见。偶尔，炎症浸润可蔓延至皮下脂肪导致脂膜炎。表皮层常豁免，偶有累及而致角层下脓疱者。

有多种组织学变异型报道，具体如下。

2005年由Requena等首次描述。

浸润细胞表达全部组织细胞标记，包括CD68、HAM-56、MAC-386、溶菌酶。

最突出的免疫组化发现是大部分真皮浸润的单核细胞中髓过氧化物酶强阳性表达，提示这些细胞未成熟的髓系细胞，特别是中性粒细胞的前体细胞。

该亚型与皮肤白血病难以鉴别。

（CD68+）

对于临床表现为蜂窝织炎样AFND的组织学表现。

以致密嗜中性粒细胞浸润至皮下脂肪层为典型特征。

临床表现与经典型AFND类似，但组织病理可见提示隐球菌的酵母样结构，但真菌染色与培养均阴性，髓过氧化物酶染色阳性。

(a) H&E染色示真皮层存在弥漫性的细胞浸润；(b)可见圆形的嗜碱性小体被清晰的空泡状空隙所环绕，并与成熟的多形核中性粒细胞混合存在；(c) MPO染色呈阳性结果；(d) GMS染色结果为阴性。

嗜酸性AFND、淋巴细胞性AFND、黄瘤病样AFND、正常血脂血症性黄瘤病样嗜中性皮病（normolimepic xanthomatized neutrophilic dermatosis）等罕见亚型亦有报道。

1986年由Su等首次提出；1994年由Von der Driesch进行改良，可用于经典型及恶性肿瘤相关性AFND诊断。

诊断需满足2项主要标准及至少2项次要标准。

主要标准：（1）突发性疼痛性红色斑块、结节；（2）组织病理示致密中性粒细胞浸润，而无白细胞碎裂性血管炎证据。

次要标准：（1）发热：＞38℃；（2）潜在病：血液系统或内脏恶性肿瘤、炎症性疾病、妊娠、前驱上呼吸道或胃肠道感染、疫苗接种；（3）治疗反应：对系统性糖皮质激素或碘化钾治疗反应极好；（4）炎症（需满足≥3项）：ESR＞20mm/h、CRP（+）、白细胞计数＞8000、中性粒细胞比例＞70%。

1996年由Walker等首次提出。

断需满足所有标准：

（1）突发性疼痛性红色斑块、结节；

（2）组织病理示致密中性粒细胞浸润，而无白细胞碎裂性血管炎证据。

（3）药物摄入与临床表现具有时间关联；或口服激发后皮疹复发提示时间关联。

旨在控制急性发作并减少复发。病情虽有自愈可能，但因症状显著且病程难预测，通常需积极干预。

系统皮质类固醇：是治疗首选，绝大多数患者对泼尼松（0.5-1 mg/kg·d）反应良好、迅速。

难治性病例可能需要静脉甲泼尼龙冲击治疗。

局部皮损可选用外用或皮损内注射皮质类固醇。

此类药物在激素无法使用或无效时常被选用，证据等级不一：

吲哚美辛：支持证据级别最高，一项前瞻性试验采用150 mg/天（首周）后100 mg/天（2周）的方案，成功率极高且无复发。

秋水仙碱：常用剂量1–1.5 mg/天，多数患者在平均15天内达到缓解。

其他：阿维A、氨苯砜、氯法齐明、碘化钾、四环素类等均有报道应用

新型生物制剂和小分子药物的应用经验主要来自病例报告，效果不一：

可能有效：抗TNF-α（如阿达木单抗、英夫利昔单抗）、抗CD20（利妥昔单抗）、抗IL-1（阿那白滞素、利洛纳塞）、抗IL-6（托珠单抗）。

可能无效：IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）在一例难治性SS中无效。

争议性：值得注意的是，尤其是阿达木单抗等多种生物制剂本身也有诱发SS的报道，表明TNF-α在SS的发病机制中扮演着复杂且矛盾的角色。

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