尽管雷诺现象（RP）和指端溃疡（DU）虽不致命，但系统性硬化症（SSc）的这些血管病变给患者带来了巨大的疾病负担，严重影响患者生活质量。随着患者报告结局工具（PRO）开发和管理策略优化，SSc 的 RP 和 DU 有哪些新的诊疗进展呢？在 2025 年美国风湿病学院年会上，英国的 John D Pauling 教授带来了全新分享。
低估的痛苦：
雷诺现象
加拿大硬皮病研究组对 500 多名患者的调查显示，当被问及「什么症状最困扰您」时，雷诺位列榜首，这一看似「非致残性」的表现，实际上是患者疼痛、情绪困扰、手功能丧失的主要原因，最终可以对患者造成社会孤立、身体形象不满和生活质量严重受损等严重影像 —— 甚至在英国等寒冷地区，硬皮病患者冬天都不敢出门。
图 1. 指端血管病变会导致严重的生活质量下降（右表 [1]）
病情评估的困惑：
为何临床试验屡屡失败？
过去 20~25 年间，研究者主要使用疾病日记的方法评估雷诺现象，记录发作频率、持续时间，以及雷诺评分（RCS），但是许多临床医生认为有效的血管扩张药物，在临床试验中却屡屡呈现阴性结果，这十分令人困惑。
图 2. 雷诺发作疾病日记示例
1 项纳入 58 项随机对照试验的系统评价和网络荟萃分析显示，在所有受评的干预措施中，只有 PDE5 抑制剂显示出总体获益。但即便如此，治疗效果也相当有限：继发性 RP 的每日发作频率平均仅减少 0.36 次，RCS 评分（0 – 10 分制）平均仅改善 0.34 分。这一问题的根源在于，现有病情评估工具多由临床医生开发，并未充分纳入患者的真实体验。Pauling 教授坦言，这一医患之间的感受差别，正如美国 FDA 官员所言「困扰患者的问题和困扰医生的问题可能完全不同 …… 患者才是他们疾病的真正专家。」
RP 评估的突破：
ASRAP 问卷的诞生
经过 3~4 年对患者生活体验的深入研究，Pauling 教授的研究团队开发了 SSc 相关雷诺现象评估问卷（ASRAP）[2]。研究团队绘制了雷诺现象患者体验的概念框架，发现身体症状固然重要，但情绪影响、社会功能、心理困扰等维度同样不可忽视。
图 3. SSc-RP 患者疾病负担概念框架
最终形成的 ASRAP 包含 27 项长表和 10 项短表两个版本，具有良好的实践效能与临床价值，并建立了患者可接受症状和最小临床重要差异的初步阈值。更重要的是，ASRAP 评分与甲襞毛细血管镜检查结果存在关联：ASRAP 评分越高，毛细血管脱落更广泛（图 4）。
图 4. Pauling 教授尚未见刊的研究首次在临床工具与微循环结构改变之间建立了联系，为理解疾病进展提供了新视角
SSc 的血管病变并非单纯的血管痉挛，早期表现为巨大毛细血管和微出血，晚期则出现甲襞处显著的毛细血管脱落和无血管区域。随着这一过程的发展，手指灌注的减少愈加显著。1 项对 140 名 SSc 患者进行 3 年年度随访的研究显示，51% 的患者甲襞毛细血管镜出现了显著变化：约半数患者的微循环保持相对稳定，但在进展的患者中，毛细血管丧失和新生血管生成的进展是新发缺血性指端溃疡的强烈风险因素。那么系统性硬化症相关雷诺现象（SSc-RP）的管理上，有什么新的实践指南呢？
管理策略：
2024 年英国风湿病学会指南
2024 年英国风湿病学会（BSR）指南认为 [3]，尽管治疗效果看起来有限，但仍应考虑使用钙通道阻滞剂和其他血管扩张剂作为一线治疗（1B），而 PDE5 抑制剂（如西地那非、他达拉非）和静脉前列腺素类药物可作为难治性病例的二线治疗（1B）。然而，最有效的「血管扩张剂」可能是患者自己的体温调节系统。当核心体温升高到略感不适而想脱衣服的程度时，自主神经系统会向外周发送强大的血管舒张信号，这比任何药物都更有效。因此，保持核心温度和避免吸烟是 SSc-RP 患者的基础管理措施。
图 5. 无毛皮肤的皮肤血管系统示意图，体温变化会导致交感神经活动增强，释放去甲肾上腺素，激活位于平滑肌细胞上的 α2-肾上腺素能受体（α2-AR），导致动脉供血系统分支至动静脉吻合支收缩
对于难治性 SSc-RP，指南认为尽管证据有限，但生物学治疗原理充分，建议考虑抗血小板治疗和他汀类药物（2C），尤其适用于伴有广泛动脉粥样硬化、10 年心血管风险升高的患者。
对于重度 SSc-RP 的挽救治疗，可考虑静脉注射前列环素类药物（1C）。而对于严重或全身血管扩张剂耐受性差（如基础血压过低）的 SSc-RP，可考虑指（掌）交感神经切除术联合或不联合肉毒杆菌毒素注射（2C）。
SSc 的另一血管难点：
指端溃疡
除了 RP 以外，约 58% 的成年 SSc 患者会经历指端溃疡，并且常在病程早期出现。临床上需要识别 3 种主要类型，缺血性溃疡（通常出现在手指远端，缺血为主要病理机制）、伸侧溃疡（形成于屈曲畸形手指的伸侧，摩擦损伤和缺血为主要病理机制）、钙质沉着相关溃疡（混合缺血、炎症和摩擦损伤因素，常形成于手指侧面）。
图 6. 指端溃疡的不同病理类型（上中下分别为缺血、机械摩擦溃疡与钙质沉着相关溃疡）
RAPIDS-1 和 RAPIDS-2 试验证明了内皮素受体拮抗剂波生坦用于预防 SSc 患者指端溃疡的有效性。然而，后续的马西替坦试验却因无法证明疗效而提前终止，主要原因是入组患者新发溃疡数量极低（平均约 1 个），远低于 RAPIDS-1 研究中的数据（42% 患者在 16 周内出现超过 3 个新溃疡）。造成这一局面的原因在于，2018~2022 年相比 2012~2017 年，接受钙通道阻滞剂、PDE5 抑制剂、内皮素受体拮抗剂和联合治疗的患者比例显著增加。Pauling 教授指出，这是由于早期有效的血管治疗降低了溃疡发生率，使得传统研究终点（如溃疡计数）在新试验中不再敏感，称之为「自己成功的受害者」。与 RP 一样，这也强调了开发新型 PRO 工具的重要性。Pauling 教授的研究团队正在进行类似 ASRAP 的工作，关注指端溃疡患者体验的问卷，验证研究预计在未来几年发表。
指端溃疡的管理：
不仅仅是血管扩张
2024 年 BSR 指南同样对 SSc 的 DU 管理给出了建议：伴有新发组织坏死或严重缺血的指端血管病变是急症，需要在 48 小时内紧急临床评估（1C），早期识别、积极治疗、预防感染是关键。
其中，西地那非或他达拉非被推荐为促进溃疡愈合和二级预防的一线药物，波生坦作为二线治疗（1C）。静脉前列腺素类药物可考虑用于促进溃疡愈合（1C），通常需要连续 5 天每日输注。DU 尤其是有局部坏死者，应考虑抗血小板治疗（2C）。而对于无法耐受全身血管扩张药物且单部位反复出现 DU 的患者，可考虑行指（掌）交感神经切除术（联合或不联合肉毒杆菌毒素注射）（2C）。此外，溃疡清创术可能促进愈合（2C），也应提供系统性硬化症/结缔组织病专科伤口护理服务，以预防和治疗皮肤溃疡（1C，98%）。
SSc 血管病变管理：
个体化治疗案例的启示
Pauling 教授还通过 3 个病例指出了 SSc 血管病变的个体化治疗重要性：
病例 1：钙质沉着病因
1 位弥漫性硬皮病合并肾危象的患者，在钙通道阻滞剂、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂、西地那非和波生坦治疗无效后，使用米诺环素获得了显著疗效。几个月内所有病灶完全愈合。提示某些溃疡可能有重要的炎症成分，尤其是钙质沉着相关的病变。
图 7. 钙质沉着相关的 DU
病例 2：血管闭塞性病因
63 岁男性，局限性硬皮病伴抗着丝粒抗体阳性，出现严重的指下溃疡。尽管甲襞毛细血管密度相对保存良好，但检出高滴度抗心磷脂抗体。在优化血管扩张治疗的同时启动华法林抗凝治疗，成功预防了进一步缺血事件。此病例的诊疗经历提示约 7% 的硬皮病谱系疾病患者存在抗磷脂抗体阳性。
图 8. 血管闭塞相关的 DU
病例 3：炎症性病因
1 位局限性硬皮病患者，在波生坦治疗无效后，检出 CRP 升高、C4 降低和冷球蛋白阳性、ANCA 阴性，使用糖皮质激素和吗替麦考酚酯治疗后，溃疡在一个月内愈合。
图 9. 炎症相关的 DU
此外，还有一种罕见但严重的临床表现：雷诺-抗着丝粒抗体-指端坏死综合征（RACAND）是 DU 的危重症。患者可能突然出现多个手指同时坏死，甲襞毛细血管镜显示极度异常的新生血管形成。这种情况需要最大剂量的血管扩张剂、糖皮质激素（考虑到急性发作和血管炎成分）、抗血小板治疗，必要时还需抗凝治疗。
图 10. 雷诺-抗着丝粒抗体-指端坏死综合征（RACAND）
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
参考内容
[1]Bassel M, Hudson M, Taillefer S S, et al. Frequency and impact of symptoms experienced by patients with systemic sclerosis: results from a Canadian National Survey[J]. Rheumatology, 2011, 50(4): 762-767.
[2]Pauling J D, Yu L, Frech T M, et al. Construct validity and reliability of the Assessment of Systemic Sclerosis-Associated Raynaud’s Phenomenon (ASRAP) questionnaire[J]. Rheumatology, 2024, 63(5): 1281-1290.
[3]Denton C P, De Lorenzis E, Roblin E, et al. The 2024 British Society for Rheumatology guideline for management of systemic sclerosis[J]. Rheumatology, 2024, 63(11): 2956-2975.
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题图｜ACR 官网