《Journal of Clinical Neuroscience》杂志2025年6月26日在线发表美国、加拿大、英国、奥地利的Daniel Sconzo , Felipe Ramirez-Velandia , Sandeep Muram , 等撰写的《吸烟对立体定向放射外科治疗S-M I-III级脑动静脉畸形后闭塞率的影响——MISTA联盟的倾向评分匹配分析.Impact of smoking on occlusion rates following stereotactic radiosurgery for Spetzler Martin grade I-III brain arteriovenous malformations – A propensity score matched analysis of the MISTA consortium》(doi: 10.1016/j.jocn.2025.111411.)。
背景与目的：
脑动静脉畸形（bAVMs）是一种罕见的血管异常，影响不到 0.1%的普通人群，但其导致的出血性中风占所有此类病例的 1%至 3%。脑动静脉畸形的自然病程在医学文献中备受关注，尤其是因为其存在颅内出血（ICH）的可能性，这是一种与该病症高度相关的严重并发症。以往的研究分析估计，未经治疗的脑动静脉畸形每年破裂的风险为 2.3%，而有破裂史的个体这一风险则显著更高。目前针对脑动静脉畸形的治疗方式包括手术切除、立体定向放射外科（SRS）和血管内栓塞术，这些方法通常会联合使用作为多模式治疗方案。
SRS 在深部或功能区位置尤其受到青睐，因为在这种位置进行手术干预的风险更高。作为一种微创手术干预手段，SRS 不断发展，具备诸如直线加速器、分次治疗和提高放射剂量的精确性等先进特点，旨在最大程度减少对周围功能结构的损伤。诸如年龄、男性性别、Spetzler-Martin分级、边缘剂量、畸形巢大小、静脉引流特征以及血流模式等因素，都已被研究以探究其对立体定向放射外科治疗（SRS）后治疗反应的影响。 然而，吸烟这一问题在文献中仍存在争议，一些研究小组报告称，接受 SRS 治疗后吸烟者的脑动静脉畸形（bAVM）持续率较高。但此类分析的局限性在于同时评估了多种干预措施，并且未对潜在的混杂因素进行调整。本研究旨在比较有吸烟史者和无吸烟史者在接受SRS 治疗后的闭塞率，特别是针对患有 I-III 级 AVM 的患者。该分析利用了由多中心联盟收集的数据进行倾向评分匹配分析。
作者使用倾向评分匹配（PSM）比较I-III级AVM吸烟患者与非吸烟患者者的闭塞率。
方法：
作者对MISTA联盟进行了亚组分析，该联盟是一个多中心注册中心，包括2010年1月至2023年12月期间接受AVM治疗的1至89岁患者。仅包括I-III级AVM。PSM用于控制混杂因素。主要终点包括血管造影闭塞。
设计与样本
MISTA 联盟整合了来自北美和欧洲多个学术机构的数据，这些数据来源于 2010 年 1 月至 2023 年 12 月期间接受脑动静脉畸形干预治疗的患者（年龄范围为 1 至 89 岁）的回顾性记录。这些干预措施包括显微手术切除、血管内栓塞、放射外科治疗或上述方法的组合，适用于破裂和未破裂的动静脉畸形。以下的亚组分析涵盖了患有 I-III 级动静脉畸形并以放射外科作为主要治疗方式的患者（图 1）。每个参与站点都获得了机构伦理审查委员会的批准，并且由于数据收集的回顾性性质以及患者身份标识的删除，无需获得知情同意书。每个区域站点都指定了一名专门的协调员来监督数据收集并确保其准确性。收集到的数据被集中存放在主中心的一个安全数据库中，通过密码访问和严格的文件安全措施进行保护。
数据来源与变量
所收集的变量包括患者的基本信息（年龄、性别、种族、吸烟状况、糖尿病、高血压、心血管疾病[定义为心力衰竭、中风或冠状动脉疾病的历史]、遗传性疾病的存在情况）、临床表现详情（改良 Rankin 量表[mRS]）、动静脉畸形的特征（位置、大小、所在部位、 Spetzler-Martin 分级、病灶紧密度、供血动脉和引流静脉的特征、是否存在相关动脉瘤或其他血管异常、之前的治疗情况）、手术细节（治疗日期、类型及详细的手术描述）、并发症（类型、发生时间、位置、症状、持续时间以及是否需要额外干预）、血管造影结果（影像随访的持续时间、闭塞率和复发率）、以及功能结果（临床随访的持续时间、mRS 评分、是否需要再次治疗以及死亡率统计数据）。
结果：
本研究共纳入353例bAVM患者，中位年龄为37岁，其中236例患者从不吸烟，117例患者目前或既往吸烟。吸烟患者与非吸烟患者按1:1的比例进行PSM后，得到33对匹配的受试者。与非吸烟患者相比，吸烟患者在最后的影像学随访中更有可能显示完全闭塞（57.6%比27.3%;p < 0.01）。两组患者的中位临床随访时间（p = 0.45）和血管造影随访时间（p = 0.33）无统计学差异。两组在SRS治疗后脑水肿发生率（p = 0.23）、治疗后AVM破裂发生率（0%）、总死亡率（p = 0.31）和末次随访时功能状态（p = 0.69）方面差异无统计学意义。
讨论：
脑动静脉畸形的治疗较为复杂，决定采用立体定向放射外科、栓塞术、显微手术还是上述方法的组合时，会考虑诸多患者特性和动静脉畸形本身的因素。对于位于深部、位于功能区、体积较小或年龄较大的患者，通常会选择立体定向放射外科治疗。许多研究探讨了预测放射外科治疗后动静脉畸形闭合的因素。他们发现，与成功治疗最相关的因素是动静脉畸形病灶体积小、边缘剂量较大、有出血史、有引流静脉的数量以及男性性别。
吸烟被广泛认为是血管疾病（包括脑血管疾病）的重要致病因素。它是颅内动脉瘤（IAs）生长和破裂的一个已确立的风险因素。 吸烟会损害内皮细胞，并引发氧化应激诱导的炎症级联反应，上调基质金属蛋白酶，从而削弱血管壁，形成有利于血栓形成的局部环境。考虑到这一背景，我们曾假设吸烟者在接受 SRS 治疗后会表现出更好的反应；然而，相关文献却表明情况恰恰相反。同样，在评估影响脑动静脉畸形闭塞率的因素的现有研究中，吸烟史在脑动静脉畸形 SRS 治疗后的闭塞作用这一方面却未得到充分重视。
要了解在立体定向放射外科（SRS）治疗后吸烟对动静脉畸形（AVM）的影响，首先需要观察治疗后动静脉畸形血管内部发生的组织病理学变化。 Schneider 等在GKRS治疗后不同时间点对9个动静脉畸形标本进行了检查。作者发现，SRS 治疗后血管闭塞始于治疗后数天，表现为动静脉畸形血管内皮层受损。在治疗后的数月至数年内，血管壁透明变性和内膜纤维增生导致血管管腔变窄。这种反应可能取决于血管的大小。Schneider 报告称，在较大的血管中，闭塞可能是由于最初的内皮损伤导致内膜平滑肌细胞增生所致。这些变化在有吸烟史的个体中可能更为显著，因为内在的内皮损伤所致。
在我们的研究中，吸烟者在接受SRS 治疗后的动静脉畸形更有可能完全（100%）或近乎完全（90%-99%）闭塞（p < 0.01）。香烟烟雾中的氧化剂会导致血管内皮细胞层中一氧化氮（NO）的合成和释放减少，同时还会增加有害自由基的生成。一氧化氮的缺乏会导致内皮细胞进一步受损，因为它无法再对炎症过程、血管平滑肌增生和血小板黏附发挥抑制作用。 此外，Newby等人发现吸烟者对物质 P 诱导的 tPA 释放的抑制作用增强，从而导致其纤溶能力整体下降。 此外，Sambola等人的一项研究发现，吸烟者的循环组织因子水平升高，他们认为这是由于该人群中不良血栓事件的发生率增加所致。
研究已表明，与颅内动脉瘤的情况类似，脑动静脉畸形（bAVM）患者吸烟的比例高于普通人群。 此外，研究还证实了主动吸烟或被动吸烟与脑动静脉畸形破裂风险增加之间存在关联，其风险几率在 1.6 至 1.9 之间不等。吸烟还与破裂的脑动静脉畸形中痉挛发生率的升高以及脑动静脉畸形血管内治疗后的死亡率升高有关。鉴于这些不良后果（均与直接内皮毒性有关），尽管在 SRS 分析后发现其有效性更高，但临床医生仍应强烈建议患者戒烟。此外，除了吸烟相关的风险外，还必须认识到脑动静脉畸形的血流动力学变化及其对闭塞的影响。一项使用 4D 流磁共振成像对 SRS 后这些变化进行量化的研究报告称，治疗后 2 个月内，供血动脉和引流静脉的血流均出现减少，这比任何结构变化都要早。一些研究指出，吸烟会减少采用血流导向治疗的动脉瘤的血流，从而促进其闭合。 2017 年发表的一项多中心回顾性研究，由Adeeb等人开展，该研究涵盖了 465 个采用 PED（经皮腔内血管成形术）治疗的动脉瘤，结果显示，不吸烟状态被发现是动脉瘤未完全闭合的一个重要预测因素（p = 0.005）。 此外，在他们的新型 ABC 评分系统中， Ramirez-Velandia等人发现，接触香烟烟雾会增加血流导向术后动脉瘤闭合的可能性。这些发现表明，吸烟可能同样会通过直接减少血流以及促进瘤内血栓形成的方式，提高动脉瘤和脑动静脉畸形（bAVM）在血管内治疗后的闭合率。
但是，吸烟对采用SRS（立体定向放射外科）治疗的 bAVM 的血流动力学影响在文献中仍是一个未解答的问题。解决这一问题的一种方法可能是更好地描述脑血流（CBF）及其代谢在 bAVM 血管内干预后的变化，并将吸烟者的变化与无吸烟史者的变化进行比较。未来的研究有望通过定量磁共振血管成像、灌注 CT、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、定量数字减影血管造影（QDSA）以及计算流体动力学模拟等方法来解决这一问题。
据我们所知，这是首次利用PSM 方法来比较吸烟者和非吸烟者在接受 SRS 治疗后 I-III 级脑动静脉畸形的闭塞率的对比研究。此前，这一问题在文献中一直存在争议，一些研究报告称吸烟者在接受 SRS 治疗后闭塞成功的几率降低。 但本研究的分析涵盖了 I-V 级的动静脉畸形以及任何治疗方式，因此与我们的研究样本不同，它并非仅针对 SRS 本身。此外，在仅包含接受 SRS 治疗的动静脉畸形的多变量分析中，吸烟者并非被发现是预测完全闭塞的显著因素。最后，我们的研究代表了与之前相比更具现代性的治疗水平。尽管本研究的结果如此，但临床医生仍应始终建议患者戒烟。未来的研究应当继续探讨吸烟者与非吸烟者在手术后血栓形成的时间差异，因为在血栓形成潜伏期内发生出血的风险在完全形成血栓之前是不会消失的。
局限性
本研究存在一定的局限性，主要源于其回顾性研究的性质以及其固有的设计偏差。此外，尽管采用了倾向评分匹配法来控制混杂因素，但仍可能存在未知或未测量的混杂因素。另外，匹配后的样本量较小可能会影响统计效力，从而导致更细微的差异被遗漏。尽管倾向评分匹配法被认为类似于随机化的效果，但它仅能平衡观察到的协变量。相比之下，临床试验中的随机化则同时平衡了观察到和未观察到的协变量。此外，一个显著的局限性在于患者吸烟史的粒度不够详细。本研究将吸烟状况视为一个二元变量，因此无法区分当前吸烟者和曾经吸烟者。我们的分析没有考虑诸如吸烟年限、每日包数、患者戒烟历史或时间等重要变量，因为这些信息在各机构的数据收集过程中要么不可获取，要么缺乏一致性。此外，随访时间足以对早期闭塞情况进行评估（吸烟者组的中位随访时间为38 个月，非吸烟者组为 32 个月），但理想情况下随访时间应更长，以便对长期闭塞率进行评估。然而，如补充表 S1 所示，有 60 名患者在五年内完成了监测（吸烟者组 22 人，从未吸烟者组 38 人）。最后，我们的研究缺乏有关抗血栓或抗血小板药物使用的相关信息，这可能会影响闭塞率，并且在该主题的未来分析中进行探讨将具有重要价值。最后，这是一项多中心研究，不同机构和外科医生特定因素的差异可能会影响结果。无法解释这些差异。
结论：
有积极吸烟史的个体更有可能在SRS治疗后实现I-III级bAVM的完全消除。然而，在治疗后破裂的发生率、总死亡率或最后随访时的功能状态方面，吸烟患者者与非吸烟患者并无不同。
在此次多中心倾向评分匹配分析中，我们发现对于当前或曾经吸烟的患者而言，Spetzler martin分级为 I-III 级的动静脉畸形在立体定向放射外科治疗后更有可能闭合。然而，在最后一次随访时，吸烟者和非吸烟者在功能恢复情况、死亡率、治疗后破裂情况以及总体并发症发生率方面均无差异。未来需要更大样本量的研究来证实这些发现。