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2025年12月5日，暨南大学第一附属医院蒋昌宇教授，罗裕辉教授，王小平教授在Journal of Neuroinflammation发表：IL-2/IL-2Rβγ signaling in pruriceptors drives neuroimmune mechanisms of nivolumabinduced persistent itch，揭示了瘙痒感受器中的 IL-2/IL-2Rβγ信号传导驱动纳武利尤单抗诱导持续性瘙痒的神经免疫机制。

免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗）可引发顽固性瘙痒，对常规抗组胺药无效。研究发现，重复给药后小鼠血清IL-2升高，激活背根神经节中MrgprA3⁺瘙痒神经元上的IL-2受体（β/γ亚基），使其过度兴奋导致持续抓挠。该过程由PD-1阻断→SHP-1抑制→JNK/STAT5激活通路驱动；中和IL-2或抑制JNK可特异性缓解慢性瘙痒。结果揭示了一条免疫-神经耦合的新机制，为治疗免疫检查点抑制剂（ICI）相关瘙痒提供靶点。

图一 纳武利尤单抗在小鼠中诱发短暂性和持续性瘙痒

作者采用皮下注射建立模型。与IgG4对照组相比，纳武利尤单抗在30μg、100μg和300μg剂量下均显著诱发抓挠行为。基于这些结果，在后续的单次注射实验中选用100μg剂量。时间进程分析显示，单次皮下注射纳武利尤单抗所诱发的抓挠行为在15至20分钟达到高峰并在约30分钟内消退。然而，连续三天每日注射纳武利尤单抗则产生了持续性瘙痒表型。在30分钟观察期内对抓挠次数的量化表明，抓挠行为在给药期间逐渐增强并在最后一次注射后持续近一周。

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图二 反复PD-1阻断通过IL-2通路诱发慢性瘙痒

已有研究发现，ICI引起的皮肤副作用常伴随皮肤中辅助性T细胞（CD4⁺ T细胞）浸润和IL-2升高。

结果：

本研究在小鼠模型中验证了这一点：单次注射纳武利尤单抗后，皮肤CD4⁺ T细胞数量和血清IL-2水平均无明显变化；但连续三天注射后，小鼠在第7天出现明显的真皮层CD4⁺ T细胞聚集，同时血液中IL-2显著升高；到第14天，IL-2水平已回落至与对照组相当。这说明，只有反复给药才会触发持续的免疫激活，而这与慢性瘙痒的发生时间高度吻合。

图三 IL-2中和可消除持续性瘙痒，但不影响短暂性瘙痒

为验证IL-2是否对纳武利尤单抗引起的瘙痒必不可少，作者用IL-2中和抗体（JES6-1A12）处理小鼠。

结果：

在单次注射模型（急性瘙痒）中，阻断IL-2完全无效。抓挠行为与对照组无差别，说明急性瘙痒不依赖IL-2。

在连续三天注射模型（慢性瘙痒）中，情况不同：虽然给药期间所有纳武利尤单抗组小鼠都会抓挠，但停药后，接受IL-2中和抗体的小鼠抓挠显著减少，尤其在第4、7、10天明显低于未中和组；而对照组（PBS+纳武利尤单抗）即使停药后仍持续瘙痒。这表明：IL-2不是引发急性瘙痒的原因，却是维持慢性瘙痒的关键因子。阻断IL-2可有效缓解ICI治疗后的持续性瘙痒。

图四 背根神经节神经元中IL-2Rβ/γ上调的定位与蛋白水平验证

为探究IL-2受体在背根神经节中的具体位置，作者用RNAscope原位杂交技术进行检测。

结果：

这两种受体主要在神经元中表达，且在连续注射纳武利尤单抗的小鼠中显著增多。第7天明显升高，第1天则无变化，说明这是反复给药后逐渐出现的反应。Western blot也证实，第7天时IL-2Rβ和IL-2Rγ的蛋白水平确实更高。进一步分析发现，这些受体并非均匀分布于所有感觉神经元，而是高度富集在一类专门负责瘙痒感知的神经元上即MrgprA3阳性神经元。数据显示：近90%的MrgprA3⁺神经元同时表达Il2rb和Il2rg；而在所有表达这两种受体的神经元中，约47%属于MrgprA3⁺类型。这表明，IL-2受体主要在瘙痒专属神经元上被诱导上调，从而将免疫激活与慢性瘙痒直接联系起来。

图五 JNK通路介导PD-1抑制剂诱发的慢性瘙痒

作者发现，连续三次注射纳武利尤单抗后小鼠背根神经节中SHP-1的磷酸化水平显著降低，同时JNK和STAT5的磷酸化明显升高，提示PD-1阻断通过抑制SHP-1激活了JNK–STAT5信号通路。为验证JNK的作用，作者在给药前开始鞘内注射JNK抑制剂D-JNKI-1，结果发现：虽然纳武利尤单抗仍能引发一定抓挠，但总体瘙痒行为显著减轻，尤其在第4、7、10天差异明显；更重要的是，JNK抑制不仅阻止了STAT5的活化，还完全阻断了IL-2受体β/γ亚基的上调，使其恢复至对照组水平。这表明，JNK是连接PD-1阻断与瘙痒神经元敏化的关键分子开关，靶向该通路有望缓解免疫检查点抑制剂引起的慢性瘙痒。

综上所述，本研究确立了瘙痒感受神经元中的IL-2/IL-2Rβγ信号通路是免疫检查点抑制剂相关慢性瘙痒的关键驱动因素。这些发现还强调在应对免疫相关不良反应时，必须考虑神经–免疫相互作用。因此，靶向调控IL-2信号通路可能成为一种有前景的策略以改善基于PD-1的癌症免疫治疗。