⑤ 慢性炎症的成因之：HPA轴持续激活
说完了交感神经系统，我们再来看看下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是如何形成慢性炎症的。
或许还有人记得，我们在血糖篇间章《胰岛素抵抗再探》里有一张表，表上写着所有与胰岛素交叉作用形成胰岛素抵抗的激素，而这些激素中，所有的激素都在前面讲到了，只剩一个还没有讲，那就是被称作“压力指标”的皮质醇。
在HPA轴的作用中，我们将介绍到皮质醇的作用，并且以此作为两大章节的结尾。
HPA轴的命名来自于参与形成轴心的三个重要部分：下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal axis），而HPA的顺序也代表了传导方向。
假设你正准备上课，老师走进教室清清嗓子公布了期中考试的日期，此时听到这一消息的你下丘脑立马开始工作，因为它负责感知压力和调节内分泌信号，期中考试这个消息让你感到焦虑，开始释放CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）。
（想象一下，当老师说准备期中考试的时候，你的下丘脑通过HPA轴也给垂体和肾上腺来了一场“期中考试”。）
这个压力信号被垂体接收，垂体开始分泌ACTH（促肾上腺皮质激素），作用于肾上腺皮质（Adrenal Cortex），使其分泌皮质醇（Cortisol），皮质醇通过血液到达全身，再进一步作用于代谢、神经系统、免疫系统。
其中，代谢还是那个添煤的，老生常谈地增加糖原分解、增加糖异生、脂解产生游离脂肪酸；而神经系统则提高警觉性；免疫系统的短期激活则抑制炎症，长期激活则打开炎症通路。
那么皮质醇是如何导致胰岛素抵抗的？
首先长期皮质醇高 → 糖异生增加、脂肪重分布（内脏脂肪增多）、胰岛素抵抗，这个路径我们在之前已经说过多次，代谢类的激素都会从这个路径导致胰岛素抵抗（生长激素、甲状腺激素、肾上腺素）。
而另一个引起胰岛素抵抗的路径，也与皮质醇本不该长期背负的骂名有关。
众所周知皮质醇被称为压力激素，但实际上正常含量的皮质醇是不会导致压力的（在健康建议中我们还会触及到如何通过阳光和睡眠周期调节皮质醇，对改善压力有非常大的帮助），因为人体有负面反馈机制，当皮质醇水平升高，会反过来抑制下丘脑CRH和垂体ACTH分泌，也就像一个储满了水的池子，溢出的水会自动告诉你“水满了，不要再灌了”。
但这个告诉人体“水满了”的NPC，叫做GR（靶细胞上的糖皮质激素受体），它是皮质醇和代谢、免疫、神经系统以及下丘脑垂体之间的重要大使，皮质醇通过GR告诉脂肪、蛋白质开始分解糖原给人体功能，告诉免疫系统准备好应激，告诉神经系统打起精神。在皮质醇到了一定浓度后，GR也负责告诉下丘脑和垂体不要再分泌皮质醇，避免长期激活导致过量的皮质醇增加糖异生和激活炎症通路。
但想不到吧，正如胰岛素有抵抗一样，皮质醇也有抵抗，当皮质醇长期过高，GR产生耐受，表示“你太啰嗦了我听不下去一点儿”，它是个很有脾气的员工，和IRS-1耳根子软容易被抗炎因子策反不一样，GR在长期高负荷刺激下产生自我保护反应，减少GR表达来避免被长期激活，并且对皮质醇的结合或信号传递效率降低、结合DNA的能力或与辅助因子结合能力下降，导致调控基因表达的能力减弱，它的表现更像是一个非常有原则的员工表示自己不加班——“我累了我不干了”。
GR罢工不要紧，靶细胞对皮质醇的全方位调控能力直线下降：
① 抗炎失效 → 免疫细胞释放更多TNF-α/IL-6 → 胰岛素抵抗
② 代谢调控失效 → 糖异生增加、脂肪沉积 → 血糖升高
③ HPA轴负反馈失效 → 皮质醇水平进一步升高 → 循环放大
人体糖异生不断上升、抗炎通路被关闭、促炎通路被打开，皮质醇不降反升，人体内的火苗灭不了反而越来越旺……
这也能解释为什么皮质醇水平可以用来预测炎症水平——因为你GR耐受了嘛，否则炎症水平高的话，应该皮质醇水平低才是。
至此，我们已经讲完了全部交感神经激活与HPA轴导致炎症的内容，在这里再给大家两个表来区分一下他们的区别和联系。
总结来看，在HPA轴里，皮质醇和GR耐受是绝对的核心，通过这一小节来影响人体的炎症水平，急性触发为抗炎，长期过度激活反而导致炎症增加；而交感神经系统（SNS）则直接通过交感神经末梢刺激免疫细胞，促炎更加直接（所以外伤的炎症对人体的伤害是非常直观的）。
而二者又能相互作用，长期SNS激活可以刺激HPA轴，HPA轴的GR耐受又会放大慢性炎症，形成应激—炎症正反馈循环。