大家好，今天跟大家分享一篇题为Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity（肠道细菌驱动的高香草酸通过调节突触完整性缓解抑郁）在此研究中，通过抑郁症小鼠模型研究了这些独特的肠道微生物及其调节代谢物，并进一步探索了肠道微生物代谢物与突触功能相互作用的机制，突触功能是抑郁症情绪和认知的潜在关键调节因子。进而阐明抑郁症中肠道微生物群-脑轴的复杂相互作用和分子机制，为开发抑郁症治疗靶向疗法铺平新途径。
01
研究背景
肠脑轴与抑郁症的发展有关，但其潜在机制仍不清楚。我们在抑郁症患者和小鼠抑郁模型中观察到肠道细菌种类枯竭，包括长双歧杆菌和肠玫瑰菌，以及神经递质高香草酸 （HVA）。虽然肠杆菌不直接产生 HVA，但它会增强长杆菌的丰度，从而导致 HVA 的产生。
这凸显了肠道微生物群在调节肠道神经递质产生方面的协同相互作用。对患有慢性不可预测轻度应激 （CUMS） 和皮质酮 （CORT） 诱导的抑郁症的小鼠模型给予 HVA、B. longum 或 R. intestinalis 可显着改善抑郁症状。
从机制上讲，HVA 通过防止微管相关蛋白 1 轻链 3 （LC3） 和 SQSTM1/p62 蛋白的过度降解来抑制突触自噬死亡，从而保护海马神经元的突触前膜。这些发现强调了肠道微生物代谢在调节突触完整性中的作用，并为抑郁症的潜在新治疗策略提供了见解。
见图一抑郁症患者的肠道微生物组和新陈代谢发生变化。
图一
（A） 临床队列分组：对照组 （n = 207） 和抑郁症组 （n = 262）。从所有参与者身上收集血样，并获得包含 129 个个体的子集（对照组，n = 64;抑郁组，n = 65）用于粪便样本采集。
（B） PLS-DA 评分图基于对照组和抑郁组粪便样本的宏基因组测序。
（C）细菌种类差异，误发现率（FDR）<0.1，线性判别分析（LDA）评分≠0。每个点代表一个单独的细菌种类。不同的颜色代表每种细菌物种的细菌门。
（D） PLS-DA 评分图基于对照组和抑郁组的血清代谢组学数据。
（E）差异代谢物类别，颜色表示效应大小，气泡大小表示p值。
（F）代谢物在与神经递质相关的三种代谢途径中的影响大小。
（G） 桑基图显示代谢物、细菌和 HAMD 评分与 Spearman 分析之间的相关性。
（H）HVA与特定细菌种类的Spearman相关性分析。
见图二
抑郁症小鼠模型中的肠道微生物群和HVA代谢。
图二
（A）SPF小鼠大脑，血清和胃肠道中的HVA水平（n = 7 /组）。
（B）GF和SPF小鼠胃肠道中的HVA浓度（n = 11 /组）。
（C）GF和SPF小鼠大脑中的HVA浓度（n = 11 /组）。
（D）GF和SPF小鼠血清中的HVA浓度（n = 11 /组）。
（E）培养物中不同细菌产生的HVA（n = 3/组）。
（F）长芽孢杆菌用不同底物（n = 3/组）产生HVA。
（G）施用三种不同细菌后小鼠粪便中长双歧杆菌的相对丰度（n = 4 /组）。
（H）施用三种不同细菌后小鼠粪便中的HVA浓度（n = 4 /组）。
（I）CUMS和CORT诱导的抑郁小鼠模型的动物实验概述（n = 8/组）。
（J 和 K）CUMS小鼠的尾悬测试（J）和强迫游泳测试（K）。
（L 和 M）CORT小鼠的尾悬测试（L）和强迫游泳测试（M）。
（N 和 O）CUMS小鼠（N）和CORT小鼠（O）的蔗糖偏好测试。
（P 和 Q）对照组和CUMS组小鼠粪便中肠道杆菌（P）和长杆菌（Q）的绝对丰度（n = 5 /组）。
（R 和 S）对照组和CORT组小鼠粪便中肠道杆菌（R）和长杆菌（S）的绝对丰度（n = 6 /组）。
（T 和 U）来自对照组和CUMS组（T）以及对照组和CORT组（U）的小鼠血清中的HVA浓度（n = 8 /组）。
见图三
HVA、长双歧杆菌或R.肠杆菌可缓解小鼠模型中的抑郁表型。
图三
（A）HVA的血清药代动力学（n = 6/组）。
（B） CUMS 模型中的动物实验（对照、CUMS、CUMS + HVA 300 mg/kg、CUMS + 长双歧杆菌和 CUMS + R. 肠杆菌）（n = 8/组）。
（C）CORT模型动物实验（对照、CORT、CORT + HVA 300 mg/kg、CORT + 长双歧杆菌和 CORT + 肠杆菌）（n = 8/组）。
（D 和 E）尾悬测试 （D） 和强迫游泳测试 （E） 测量干预 CUMS 小鼠后的不动时间。
（F 和 G）尾悬测试 （F） 和强制游泳测试 （G） 测量干预 CORT 小鼠后的不动时间。
（H 和 I）干预CUMS（H）小鼠和CORT（I）小鼠后的蔗糖偏好实验。
（J）CUMS组海马mBDNF蛋白表达水平（n = 2/组）。
（K）CORT组海马mBDNF蛋白表达水平（n = 2/组）。小鼠细菌干预的丰度为 1 × 109CFU。
见图四
HVA 减轻海马体突触丢失。
图四
（A）三个大脑区域中HVA-d3的浓度（n = 3/组）。
（B和C）CUMS模型（B）和CORT模型（C）脑中HVA浓度（n = 8/组）。
（D）用HVA，长双歧杆菌或R.肠（比例尺，40μm）处理的CUMS小鼠海马DG区域中SYN1和PSD95的免疫荧光染色。
（E）用HVA，长双歧杆菌或R.肠（比例尺，40μm）处理的CORT小鼠海马DG区域中SYN1和PSD95的免疫荧光染色。
（F）CUMS组（对照组、CUMS、CUMS + HVA 300 mg/kg、CUMS + B. longum和CUMS + R. intestinalis）中海马SYN1的蛋白表达水平（n = 2/组）。
（G）CORT组（对照组、CORT、CORT + HVA 300 mg/kg、CORT + 长双歧杆菌和CORT + 肠杆菌）中海马SYN1的蛋白表达水平（n = 2/组）。
（H）葡萄糖剥夺和HVA治疗下神经元SYN1的蛋白表达水平。
（I）CORT和HVA处理下神经元SYN1的蛋白表达水平。
见图五
HVA通过抑制自噬死亡来增加海马突触可塑性。
图五
（A）自噬发育过程中LC3蛋白和自噬体变化的示意图。
（B）用HVA，长双歧杆菌或R.肠（比例尺，40μm）处理的CUMS小鼠海马DG区域中SQSTM1 / p62和LC3的免疫荧光染色。
（C）用HVA，长双歧杆菌或R.肠（比例尺，40μm）处理的CORT小鼠海马DG区域中SQSTM1 / p62和LC3的免疫荧光染色。
（D）用HVA和氯喹处理的葡萄糖剥夺HT22细胞中LC3和SQSTM1/p62的蛋白表达水平。
（E）用HVA和氯喹处理的葡萄糖剥夺HT22细胞的代表性透射电子显微镜（TEM）图像（比例尺，5和2μm）。
（F）用HVA和氯喹处理的CORT处理的HT22细胞中LC3和SQSTM1/p62的蛋白表达水平。
（G）用HVA和氯喹（比例尺，5和2μm）处理的CORT处理的HT22细胞的代表性TEM图像。
见图六
肠道微生物组介导的HVA改善抑郁症的分子机制。
图六
肠道共生体 R. intestinalis 增强了 B. longum 丰度和 HVA 的产生。HVA 穿过 BBB 并恢复大脑水平。HVA 在海马体中发挥抗抑郁作用。抑郁条件会破坏 LC3 蛋白平衡，导致过度自噬。过度自噬会导致细胞自噬死亡和突触破坏。HVA 抑制自噬，增强突触完整性，保护神经元，缓解抑郁。
02
研究结论
综上所述，我们的研究表明，由长双歧杆菌产生并由含有肠杆菌等的混合益生菌增强的HVA可有效缓解抑郁症并调节突触完整性。口服补充 HVA 与混合益生菌混合物相结合显示出广阔的治疗潜力（图 6）。实验的总体设计和工作流程如图S5所示。这些发现强调了肠道微生物群在调节突触完整性方面的作用，并为抑郁症的新治疗策略提供了见解。必须进行进一步的研究，以解决现有的知识差距并增强我们对潜在机制的理解。
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