IgG4相关性疾病 （immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD ）是一种由免疫介导 的慢性炎症伴纤维化 的疾病，可累及全身多个部位，绝大多数患者出现血清IgG4浓度升高 ，受累器官组织中出现大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化 。其确切病因及发病机制尚不清楚，好发于中老年 ，男：女约为8:3，少数患者有自愈倾向，多数患者呈逐渐进展趋势，可导致重要器官功能衰竭。该病对糖皮质激素 治疗有良好反应。IgG4-RD最常见受累组织/器官为淋巴结、颌下腺、泪腺、胰腺 ，其他包括肺、胆管 、鼻窦、腹膜后组织、大动脉、肾脏、皮肤、甲状腺、垂体等。
IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC） 是指：IgG4-RD累及胆道，以胆管壁炎症、增厚、IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化 为特征的一种硬化性胆管炎，病变亦可累积胆囊壁。主要临床表现为以胆管酶升高为主的肝功能异常，梗阻性黄疸，影像学表现为：弥漫性或节段性肝内和/或肝外胆管狭窄、胆管壁增厚，约90%的IgG4-SC同时合并“I型自身免疫性胰腺炎”（即为IgG4相关性胰腺炎）。（以上引自：《IgG4相关性疾病诊疗规范（2023）》）
1、根据是否合并“自身免疫性胰腺炎（AIP）”，可分为
（1）“孤立性IgG4-SC”。孤立性IgG4-SC与胆管癌难以鉴别。
（2）“合并AIP的IgG4-SC”。
2、按照胆管影像学表现，IgG4-SC可分为4型。
（1）1型 ：胆总管下段狭窄，需与胆管癌及胰腺癌鉴别；
（2）2型 ：肝内外胆管弥漫性狭窄，需与“原发性硬化性胆管炎（PSC）”鉴别；
2a型 ：肝内胆管狭窄并狭窄近端的胆管扩张。
2b型 ：肝内胆管狭窄，没有狭窄近端的胆管扩张。
（3）3型 ：主要为肝门部病变及胆总管下段狭窄；
（4）4型 ：仅表现为肝门部胆管狭窄。
部分IgG4-SC可以表现为局限性肝内胆管受累。
3型、4型与AIP关联较低。
1型 IgG4-SC：胆总管下段狭窄及主胰管的不规则形狭窄
（a）图：2a型 IgG4-SC——肝内胆管狭窄，狭窄近端的胆管扩张 （b）图：2b型 IgG4-SC——肝内胆管狭窄，狭窄近端胆管无扩张，需与PSC的枯树枝样改变相鉴别
IgG4-SC多见于60岁以上的老年男性 ，约20%合并支气管哮喘、鼻窦炎、药物过敏等过敏性疾病。IgG4-SC临床表现多样，约75%的患者表现为慢性或反复发作的梗阻性黄疸 ，其他非特异性症状包括皮肤瘙痒 、腹痛 、消瘦 以及继发胆管炎 所致的发热 、寒战。约25%的患者可能无症状，因偶然发现肝功能或影像学异常，或因其他组织、器官IgG4-RD行系统性筛查时确诊。我国IgG4-SC患者发生肝硬化的比例高达35.1%，其临床预后与PSC-AIH重叠综合征患者相似。
1、实验室检查：血清IgG4水平升高是IgG4-SC的重要特征 ，但10%的患者血清IgG4水平正常。8~14%的胆管癌、9~22%的PSC、5%的健康人血清IgG4水平也可见升高，因此，不能单独依据血清IgG4水平升高诊断IgG4-SC 。
2、腹部超声：多用于初筛，可显示肝内/外胆管管壁增厚及肝内胆管扩张。其超声下表现可分为2种类型：（1）三层型 ：明显增厚的胆管壁呈现“高-低-高”回声；（2）实质回声型：增厚的管壁占据整个胆管腔，在胆管内出现实质性回声。
3、超声内镜（EUS）：胆管壁环形对称性增厚（＞1mm ），胆管壁内部回声低于胰头，胆管壁层次可见，胆囊壁增厚。
超声内镜显示胆管壁均匀增厚、呈“高-低-高”三层结构
4、CT和MRI：（1）沿胆管长轴延伸的向心性胆管壁增厚；（2）平滑的内/外边缘 （IgG4-SC的胆管上皮层不受炎症累及，故内缘光滑）；（3）胆管狭窄处管腔存在，近端胆管轻度扩张；（4）肝内外胆管的连续性胆管壁增厚。
a：CT显示肝门处胆管明显增厚；b：MRCP显示肝门处胆管狭窄。
5、ERCP：诊断IgG-SC最有效的手段，同时可进行组织活检。
6、胆管内超声（intraductal ultrasound，IDUS）：将微型超声探头置入胆管或胰管内，获取高分辨率图像，从而进行胆胰疾病诊断。
IgG4-SC的特征表现：环形、对称性的管壁增厚，内外边缘光滑以及胆管狭窄处的均匀内部回声。最典型的表现是：胆管非狭窄处的管壁增厚 。非狭窄区域胆管壁厚度超过0.8mm 高度提示IgG4-SC，其胆管壁增厚与胆管壁间质中大量淋巴细胞浆细胞浸润及纤维化的增生有关，胆管上皮层完整无损（故而内外边缘光滑）。
大多数IgG4-SC的管壁增厚表现为从下向上的连续性增厚 （从狭窄处、至狭窄胆管的近端，胆管壁均有增厚），例如，胰腺癌导致胆总管下段狭窄、胆总管下段增厚，此时IDUS仅在胆总管胰头段观察到管壁增厚，而其上游（胆总管胰上段）并无增厚；而IgG4-SC患者的胆总管从狭窄段、至非狭窄段，均可观察到管壁增厚现象，以此进行鉴别。
胆管癌 表现为：不对称的管壁增厚、外缘有缺口、内缘粗糙、狭窄处胆管壁内部低回声、胆管非狭窄处无胆管壁增厚（尚未发现胆管壁厚度大于1mm的胆管癌）。PSC 的表现为：不对称的管壁增厚、外缘不清、内缘不规则、假憩室样外翻、内部回声不均匀、管壁的三层结构消失。IgG4-SC患者的IDUS显示：（a）胆道狭窄处，胆管壁环形、对称性增厚；（b）非胆道狭窄处，仍可见胆管壁增厚。
A、B：与胆管癌相关的狭窄，不对称增厚；C、D：IgG4-SC导致的狭窄，呈对称、同心圆增厚。
IgG4-SC：肝内胆管狭窄（A1），肝门部胆管狭窄（B1），1：IDUS显示狭窄区域胆管增厚；2：IDUS显示非狭窄区域胆管同样增厚。
7、经口胆管镜（POCS）：应用POCS可以对胆管粘膜表面的详细结构进行观察，IgG4-SC胆管可出现特征性的：胆管壁血管扩张迂曲，几乎无纤维疤痕组织形成 ，因为其炎症主要发生在粘膜下，炎症相对较少的粘膜会出现肉眼可见的充血。
PSC 的血管分布很差，经常看到假憩室样变化的疤痕 。胆管癌 可见到不规则的粘膜变化及大的新生血管，尤其是扩张的血管。
IgG4-SC患者的POCS图像：扩张迂曲的血管。
IgG4-SC所见：A：肝门部胆管及胆总管中段狭窄；B、狭窄段胆管血管扩张弯曲，表面粘膜光滑；C：胆总管胰头段狭窄；D：胆管狭窄、水肿、表面粘膜光滑。
IgG4-SC接受治疗前，肝门部胆管狭窄（A），狭窄段胆管血管扩张弯曲（B），糖皮质激素治疗1周后，狭窄改善（C），血管曲张减轻（D）。
PSC活动期的POCS图像：A：粘膜红斑；B：溃疡；C：纤维蛋白性白色渗出物；D：表面不规则。
胆管癌：A：扩张的血管；B：弯曲的血管；C：粘膜脆弱，仅用盐水冲洗便可见血液渗出；D：肿块形成。
PSC慢性期的POCS特征：A：瘢痕形成；B：假性憩室；C：胆管狭窄。
浸润型肝外胆管癌的POCS图像：A：胆总管中段狭窄；B：血管扩张弯曲，血管管径变窄、破裂；C：NBI见粘膜呈颗粒状；D：胰内胆管狭窄；E：血管扩张、迂曲，口径改变，自发性出血；F：NBI见颗粒状粘膜。
D、E、F：胆管癌，血管部分肿大，粘膜颗粒状变化。
（1）胆管组织学活检：IgG4-SC主要涉及肝内、肝外大胆管 ，特点是胆管壁浸润大量的淋巴浆细胞、纤维化、导致胆管壁增厚，胆管 活检时尽量包含胆管粘膜下层或更深组织结构，因为其上皮组织通常是正常的，其炎症主要是粘膜下层延伸至浆膜 的弥漫性淋巴浆细胞浸润、活检标本 IgG4阳性浆细胞＞10 个/高倍视野（HPF）、切除标本 IgG4阳性浆细胞＞50 个/高倍视野（HPF）， 同时IgG4/IgG阳性浆细胞比例＞40%，席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润。
IgG4-SC胆管壁：席纹状纤维化（纤维化组织呈现出凉席纹路）
（2）Vater壶腹部活检：对Vater壶腹部进行内镜下活检及IgG4免疫染色可辅助诊断AIP。Vater壶腹肿胀与IgG4阳性浆细胞大量浸润等特征，与AIP累及胰头有关。
（a)内镜图显示IgG4-SC患者的Vater壶腹肿胀 （b）从Vater壶腹部活检标本可见大量IgG4阳性的浆细胞浸润 （3）肝脏组织活检：大多数情况下IgG4-SC患者肝脏组织学缺乏特征，可表现为汇管区淋巴细胞、浆细胞和偶见嗜酸性粒细胞浸润，同时伴有门静脉周围、小叶内和中央静脉周围炎症细胞浸润。IgG4-SC患者的肝脏汇管区也可以见到基于门静脉的纤维炎性结节，类似于IgG4相关炎性假瘤的表现，对诊断有一定特异性。IgG4-SC中几乎见不到晚期肝纤维化表现。
对于黄疸、胆汁淤积、肝内外胆管扩张的患者，在排除结石及肿瘤后，要进行血清IgG4的检测。
对疑诊 IgG4-SC者，应进行CT、MRCP等影像学检查，必要时可行EUS、ERCP、IDUS、POCS等。 可行胆管、十二指肠乳头（或Vater壶腹）和/或肝脏活检；胆管活检时需要注意排除胆管癌。
对拟诊 IgG4-SC者，应检查患者是否合并胆管外其他器官IgG4-RD。对疑诊IgG4-SC者，
（1）影像学：增强CT显示：动脉期胆管壁均匀强化、胆管内外壁光滑是IgG4-SC的重要特点。而胆管癌时、管壁分两层增强。IDUS显示：非狭窄区域胆管壁增厚（＞0.8mm）是IgG4-SC的重要特点。POCS发现胆管内扭曲扩张的动脉也往往提示IgG4-SC。
（2）血清IgG4水平：以140mg/dL为判断标准，诊断IgG4-SC的灵敏度64~100%、特异性81~88%；以560mg/dL为判断标准，其灵敏度17%，特异度99%。
（3）同时合并其他脏器的IgG4-RD，尤其是I型AIP，多提示IgG4-SC。
（4）病理：胆管活检的阳性率较低，同时进行胆管刷检细胞学检测可提高诊断价值。
硬化性胆管炎（SC）可被分为PSC、IgG4-SC、继发性SC三类 ，肝移植是PSC的唯一有效治疗手段，而IgG4-SC的首选治疗为糖皮质激素，继发性SC主要针对病因进行治疗，故而将三者区分开来非常重要。
PSC发病呈现双峰：青少年及老年人；而IgG4-SC几乎没有19岁以下的病例报道，多为中老年人发病。
IgG4-SC患者的胆管上皮细胞无异常，主要为粘膜下层至浆膜层全层性炎症，而PSC的炎症主要发生在上皮层。由于胆管癌起源于上皮层，故而IgG4-SC极少进展为胆管癌，而PSC是胆管癌的高危因素 。
IgG4-SC导致胆道狭窄的原因主要是长节段 胆管的严重淋巴浆细胞浸润、导致长节段的胆管狭窄；PSC是胆管周围洋葱皮样纤维化，导致短节段 的狭窄以及胆管消失。
IgG4-SC在狭窄区域及非狭窄 区域，均存在胆管上皮的增厚，而PSC在非狭窄区域不存在胆管上皮增厚。
IgG4-SC的特征：1、胆管汇合后狭窄（较长的狭窄）；2、胆总管下段狭窄（胆总管胰头段狭窄）。 PSC的特征：3、1~2mm的短狭窄（带状狭窄）；4、串珠状外观；5、枯树枝样；6、假憩室外翻。
PSC胆管造影 a：带状狭窄；b：串珠状外观（短环状狭窄与正常胆管或胆管扩张交替出现导致串珠状外观）。
PSC胆管造影 a：枯树枝样外观（肝内胆管减少）；b：假憩室外翻（在相邻狭窄之间突出的憩室）。
PSC胆管造影 A：肝门部有一个带状狭窄（△，长度约1.5cm，较短），肝内胆管有一些短的显性狭窄（↑）；（B）串珠状外观；（C）：假憩室外翻。显性狭窄：胆总管直径≤1.5mm，肝内胆管直径≤1mm。
五、治疗
建议几乎所有的IgG4-SC患者使用糖皮质激素 治疗，对有梗阻性黄疸、急性胆管炎及症状性胆道外IgG4-RD的患者，建议立即使用糖皮质激素治疗。对于胆道狭窄导致明显梗阻性黄疸或胆管炎的患者，可进行ERCP胆道引流 。对诊断明确、不需要胆道病理、黄疸轻微、无胆管炎表现的患者，则不建议ERCP引流，可直接使用糖皮质激素治疗。
1、诊断性治疗 ：在排除潜在恶性疾病后，对于血清IgG4水平升高且胆管造影结果显示IgG4-SC的患者（难以确诊但高度怀疑者），可以使用糖皮质激素试验进行诊断性治疗：泼尼松0.4~0.6mg/kg/d ，治疗1~2周 后通过ERCP/MRCP来评估疗效。若没有改善，应重新评估病情。
2、诱导缓解 ：糖皮质激素是治疗IgG4-RD的基石，也是公认的一线治疗药物。泼尼松30~40mg/d 、治疗2~4周 诱导缓解。
3、维持治疗 ：诱导缓解后应该逐渐减量，泼尼松5~10mg/d ，治疗3年 后，若病情稳定，可考虑减停，长期小剂量维持可减少复发风险。
4、复发治疗 ：IgG4-SC在症状消失后再次出现，伴随胆管狭窄的进展或加重，和/或影像学提示其他器官受累，和/或血清IgG4水平升高。
单纯血清IgG4水平再次升高而无症状或仍存在胆管狭窄但无进展或加重，不应视为复发 。5、糖皮质激素耐药：免疫调节药物（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤）；利妥昔单抗。
