2025年9月4日，大阪大学Hitoshi Hashimoto在Molecular Psychiatry发表：Rapid and long-lasting antidepressant-like effects of the pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide receptor antagonist PA-915 in chronic stress mouse models，揭示了PACAP受体拮抗剂PA-915在慢性应激小鼠模型中产生快速且持久的抗抑郁样效应。
压力相关疾病如抑郁症和焦虑症已成为最重要的医学问题之一。越来越多的证据表明，垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）及其受体PAC1的激活参与了应激轴以及压力相关疾病的发生发展。作者近期开发了一种小分子、非肽类、高亲和力的PAC1受体拮抗剂PA-915，证明其能显著抑制急性应激诱导小鼠的焦虑样行为。本研究发现，新型化合物PA-915在多种慢性应激诱导的抑郁症小鼠模型（如社交挫败、皮质酮处理、社交隔离）中显著改善焦虑、抑郁样行为及认知功能障碍。PA-915可快速起效并在单次给药后产生长达8周的持续抗抑郁效应，效果与氯胺酮相当，且优于氟西汀。重要的是，PA-915在正常小鼠中无过度活动、认知损害或依赖性等副作用。PA-915具有快速、持久且安全的抗抑郁潜力，为压力相关精神疾病提供了极具前景的治疗新策略。
图一 单次给予PA-915可缓解慢性皮质酮暴露和社交隔离小鼠在FST测试中不动时间增加
为了评估PA-915是否具有抗抑郁样作用，作者首先在反复皮质酮诱导的抑郁小鼠模型上进行了强迫游泳试验（FST）。与接受溶剂处理的对照小鼠相比，连续21天每天皮下注射20mg/kg体重的皮质酮显著增加了小鼠在FST中的不动时间。相同剂量的皮质酮导致体重增长减少，但未影响动物疼痛阈值。因此，在后续实验中采用了20mg/kg的皮质酮剂量。
在第1至21天连续接受皮质酮处理，并在第22天进行强迫游泳试验前1小时单次腹腔注射PA-915（30mg/kg）的雄性和雌性小鼠，其FST试验中的不动时间显著低于注射溶剂的小鼠。第22天测得的血浆皮质酮水平在反复接受皮质酮和溶剂处理的小鼠中较高，而在接受PA-915处理的小鼠中则降低。在测试的剂量范围内，PA-915在1、10和30mg/kg剂量下均表现出抗抑郁样作用。因此，在所有后续分析中，作者采用30mg/kg的PA-915剂量。
社交隔离小鼠单次腹腔注射30 mg/kg PA-915后，FST不动时间显著缩短；而在非应激小鼠中无此效应。药代动力学显示，PA-915达峰时间0.25小时，半衰期2.28小时。
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图二 单次给予PA-915可改善SUS小鼠的焦虑样行为
作者使用非侵入性行为测试继续评价PA-915在反复暴露于社交挫败应激后是否对易感小鼠产生抗焦虑作用。在给予PA-915或溶剂后1小时、24小时和48小时，分别对易感小鼠进行了明暗箱测试、旷场测试和高架十字迷宫测试。
结果：与正常对照小鼠相比，接受溶剂处理的易感小鼠在明暗箱测试中停留在亮箱的时间更短，在旷场测试中停留在中心区域的时间更短，在高架十字迷宫测试中进入开放臂的次数更少且停留时间更短。而接受PA-915处理的易感小鼠，这些指标均恢复正常，与正常对照小鼠的水平相似。这些结果表明，单次给予PA-915可减轻易感小鼠的焦虑样行为。相比之下，单次给予PA-915对未经历反复社交挫败应激的非应激小鼠的焦虑样行为没有影响。
图三 单次给予PA-915产生了持久的抗抑郁样效应
最后，作者通过在给予PA-915后连续进行长达8周（第56天）的蔗糖偏好测试评估了PA-915抗抑郁样效应的持续时间。
结果：与正常对照小鼠相比，接受溶剂处理的易感小鼠蔗糖偏好降低，而单次给予PA-915后，这一指标在整个测试期间（第0、7、14、28和56天）均恢复正常。连续14天（第0至13天）给予氟西汀在第14天改善了蔗糖偏好，但在第0、7、28和56天未观察到显著效果。单次给予具有抗抑郁作用剂量的氯胺酮在第0、7和14天改善了蔗糖偏好。
此外，作者考察了PA-915是否能改善慢性应激导致的内侧前额叶皮层第5层锥体神经元树突棘密度的降低。与正常对照小鼠相比，接受溶剂处理的易感小鼠在第1天和第56天的树突棘密度均下降。单次给予PA-915可改善易感小鼠在第1天和第56天因应激引起的树突棘密度降低。
多方面的证据表明，PACAP是HPA轴激活和血液皮质酮水平的关键调节因子。PA-915显著降低了反复皮质酮给药小鼠以及反复社交挫败应激后易感小鼠升高的血浆皮质酮水平。这些结果支持了PACAP在病理条件下对HPA轴激活的启动和维持起关键作用的假说。要阐明其潜在的病理和分子机制，仍需进一步研究。总之，作者的研究结果支持PAC1受体拮抗作用作为治疗压力相关疾病的一种新策略。这些发现将有助于更深入地理解压力相关疾病的病理生理机制，并推动新型治疗方法的发现与开发。
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