本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2025,41(8)：830-835
DOI：10.19538/j.fk2025080113
作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120
通信作者：林仲秋，电子信箱：[email protected]
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引言
妊娠滋养细胞疾病（gestational trophobalstic diseases ，GTD）是一组起源于滋养细胞的罕见的癌前病变和恶性病变。癌前病变包括完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole， CHM）、部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole， PHM）和非典型胎盘部位结节（atypical placental site nodules， APSNs）。恶性疾病统称为妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophobalstic neoplasia， GTN），包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophobalstic tumor， PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophobalstic tumor， ETT）。尽管GTD是一类罕见疾病，但基于目前全世界的人口数量，我们估计每年有220 000例女性被诊断为GTD，其中包括22 000例GTN患者。
如果治疗得当，GTN治愈率很高。但是，患者需要专门的团队和多学科诊疗（multidisplinary team， MDT），复杂病例需跨国界会诊。考虑到国家之间和国家内部的地理障碍和社会经济差距，并非所有地区都能实现患者的专家转诊。目前，50％的患者居住在低收入或中等收入国家（low- or middle-income countries， LMICs）。因此，GTD通常在资源匮乏的环境中进行管理，诊断和治疗手段均受限。
许多指南是高收入国家的医学专家制定并使用的，因此不一定能很好地适用于卫生保健水平参差不齐的LMICs。此外，指南最好以高水平的证据为基础。然而由于GTD的罕见性，目前尚缺乏大规模的前瞻性随机对照研究，导致全球的GTD治疗存在差异。尽管此前制定的欧洲指南经过多次商讨，但仍未考虑到世界范围内的差异，也未全面涵盖GTD的治疗。在此，我们提出全球商定的指南，全面涵盖了GTD治疗，适用于世界各地。
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方法、搜索策略和选择标准
指南的制定采用欧洲妇科肿瘤学会（European Society of Gynaecological Oncology， ESGO）指南委员会标准操作程序手册规定的5步流程（图A1）。该过程的优势在于采用多学科国际发展方法和强大的外部审查程序。
2.1 多学科国际发展小组提名 4个科学组织——ESGO、妇科癌症协作组（Gynecologic Cancer Intergroup， GCIG）、国际滋养细胞疾病研究学会（International Society for the Study of Trophoblastic Diseases， ISSTD）和欧洲滋养细胞疾病治疗组织（European Organisation for the Treatment of Trophoblastic Diseases， EOTTD）提名了53名参与GTD管理的专家，包括来自各大洲31个国家的妇科肿瘤学家、产科专家、病理学家、遗传学家、放射科专家和临床药剂师。
2.2 科学证据的确定 对文献进行了系统性回顾和严格评价。使用Medline数据库搜索并选择2019年1月至2022年12月期间发表的相关研究，进一步完善此前欧洲指南的检索。专家小组成员补充其他较早的相关参考文献。检索策略排除了英语以外其他语言的出版物、社论、信件和临床前体外和体内研究。对每篇纳入文章的参考文献列表进行进一步审查，以寻找其他可能相关的内容。
2.3 指南的制定 专家小组成员起草了指定主题的指南。如果指南得到足够高水平的科学证据支持和（或）专家们达成至少2/3票数的共识，则可进行讨论和保留。
在2022年10月至2023年11月的5次会议中，制定了18个流程图和9项定义，并就GTD中心的最低标准达成一致。每个流程图都经过讨论和调整，直到达成共识。
为了制定适用于全球的指南，流程图被分为最低标准和包括最佳实践的附加实践要点。最低标准应能在世界各地均可实现。附加实践要点和最佳实践方案应予以考虑，但需认识到其无法普遍适用，具体取决于地理位置和社会经济状况。
国际妇产科联盟（FIGO） 2000评分和分期系统用于确定GTN的评分和分期（表A1～A2）。
2.4 指南的外部评估——国际评审 组建了1个多学科、地域多元化的外部评审委员会。向63名专家发送了流程图和定义，并回收了24份表格。回应均被讨论，后续指南根据先前所定义的共识为基础进行调整。
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最终确定的GTD定义和指南
3.1 GTD定义和GTD中心最低标准 定义对于研究和临床实践至关重要，决定了为患者选择正确的治疗方案，并实现不同中心数据的可比性。表A3显示了9个新的或基于共识再次确认的定义。此外，还明确了GTD中心的最低标准（表A4）。我们认识到，目前还不可能在世界各地建立GTD中心。在流程图中，给出了何时联系GTD中心的建议。如果没有GTD中心，也可以理解为联系（国际）国家GTD专家或在有GTD专家的MDT中讨论患者病情。
3.2 诊断和管理路径
3.2.1 疑似葡萄胎及向GTN的转化 当患者出现严重呕吐或甲亢症状时，可怀疑葡萄胎（hydatidiform mole， HM）（图1）。然而，大多数患者表现为阴道流血或无症状，并在妊娠早期接受超声检查。虽然影像学可协助诊断HM妊娠，但需要对妊娠物进行组织学检查。高水平的血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）可进一步协助诊断。应行甲状腺功能检查，排除甲状腺功能亢进。多普勒超声的作用尚不明确，目前正在TI-TANIUM研究中进一步探索。疑似HM时，应进行超声引导的吸刮术，以确保彻底清宫并避免穿孔。考虑到有术中大出血的可能性，术前应备血。如有可能，对于血型为Rh阴性的患者应给予抗D免疫球蛋白。尚无术前促子宫颈成熟的共识，亦无文献赞成或反对该做法。有时，宫腔镜切除残留组织也是一种选择。对于不希望保留生育能力的年长女性患者，可行子宫切除术。最佳情况下，组织可以由生物样本库保存并用于研究或基因检测（图1）。
组织学检查是PHM或CHM诊断的基础。当水肿性流产、CHM和PHM难以鉴别时，由经验丰富的病理学家复查或采用辅助技术会有所帮助，如采用遗传学分析以确定葡萄胎妊娠的类型。诊断为HM后，应以至少每2周1次的频率监测血清hCG，直至正常，最好使用GTD中心建议的hCG测定方法，或在参考实验室集中检测。血清hCG正常后，PHM需要额外再监测1次，确认hCG仍为正常后可停止监测。尽管CHM复发的风险很低，但通常建议6个月内每月随访1次血清hCG，如hCG水平为平台或升高提示发展为GTN的可能性（图2）。
3.2.2 不明原因的持续低水平hCG升高 不明原因的低水平hCG升高可能是一个诊断难题，需要进行系统性的检查评估（图3）。需详细询问并记录病史，以总结就医情况和产科病史，并排除外源性hCG的使用。如果在超声上无妊娠或妊娠物残留的征象、尿hCG阴性，则提示为检测干扰分子（如人抗鼠抗体）导致的假阳性。参考实验室会建议使用另一种hCG测定方法、稀释试验或添加阻断剂进行检测。血hCG真阳性的情况下，需要检测生殖细胞肿瘤的其他肿瘤标志物，检测性激素以确定绝经期/垂体来源的hCG，行肾功能检测以排除肾功能衰竭。家族性hCG升高是一种罕见的遗传性综合征，产生突变的非功能性hCG，诊断需要检测父母双方的hCG。
对于绝经诱发垂体分泌hCG的情况，复方口服避孕药可使 hCG 恢复正常。如果绝经期女性合并有其他危险因素，口服避孕药可导致血栓栓塞风险，此时促性腺激素释放激素是更好的选择。功能性hCG水平＞50 IU/L时通常会抑制排卵，而非功能性hCG无此作用。连续每周进行盆腔超声和性激素检测可提示是否排卵。排除检测干扰分子、垂体hCG和肾功能衰竭导致的hCG升高后，需行全面的影像学检查，以定位可能产生hCG的妊娠性或非妊娠性肿瘤。有时，氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（fluorodeoxyglucose-positron emission tomography-computed tomography， FDG-PET-CT）有助于诊断。
3.2.3 双胎妊娠之CHM合并正常妊娠 据估计，双胎妊娠之一怀疑为CHM发生率为1∶（20 000～100 000）（图A2）。如果超声专家检查发现胎儿异常，通常会选择终止妊娠；但如果胎儿看似正常，则会陷入两难的境地。早期终止妊娠无法降低随后发生GTN的风险，继续妊娠母体并发症（如子痫前期）的发生率更高，但这些并发症可常规处理，且有40%～60%的机会生下一个健康婴儿。无论患者如何选择，均应在妊娠结束后进行组织学检查，以明确诊断并进行遗传学分析。早期妊娠终止应采用吸刮术。在妊娠晚期终止妊娠更为复杂，取决于胎龄、子宫大小和母体风险。继续妊娠应在高危产科进行管理，定期临床随访和监测，以发现子痫前期的早期症状。连续hCG和超声监测有助于评估葡萄胎过度生长的程度和胎儿并发症。PHM与胎儿共存的妊娠极其罕见，需要行母胎风险咨询，以确定后续处理方案。
3.3 低危型GTN分期/评分评估和治疗 诊断GTN后，应通过胸部X线（chest X-ray， CXR）和盆腔超声检查确定疾病范围（图4）。根据CXR上可见的转移病灶，计算转移灶数量。＜1cm的肺转移灶可能在CXR上漏诊，但这似乎并不影响治疗结局。如果CXR发现肺转移，则需要进行胸部CT检查。如果肺转移灶≥1cm，则需要完善头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）和腹部CT或MRI，进一步评估潜在转移部位。肺转移的存在增加了头颅转移风险。盆腔MRI检查有助于评估盆腔疾病。不应常规进行PET-CT检查。对于hCG水平非常高的患者（如＞400 000 IU/L），即使CXR未发现转移灶，其他部位转移风险亦会增高，因此应当考虑进行额外的影像学检查。应在治疗开始前进行影像学评估和hCG水平检测，以计算FIGO评分。
首选的治疗方案取决于FIGO评分。≤6分的低危GTN采用单药治疗。高危型和超高危型GTN需要在GTD中心进行多药化疗（图A3）。
诊断为低危型GTN后，单药化疗可包括甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）联合亚叶酸（folinic acid， FA）解救的MTX/FA方案，或放线菌素D（actinomycin-D， Act-D）方案（图5，表A5）。2种方案的疗效都很好。有两项研究表明，每2周1次静脉注射Act-D比肌内注射（intramuscular， IM）MTX方案具有更高的初始完全缓解率，为70%～94%；然而，以上研究中的MTX方案被认为剂量不足。事实上，在惟一一项使用足量MTX的随机Ⅲ期试验中，MTX/FA和Act-D的完全缓解率没有显著差异（分别为88%和79%），总生存率均为100%。前瞻性研究显示二次刮宫术用于GTN可达40%的治愈率，且与子宫内膜厚度无关。因此，可考虑对GTN患者进行二次刮宫。应避免多次刮宫，以防止子宫内膜瘢痕形成。大量出血可能在二次刮宫后停止。如已完成生育计划且病灶局限于子宫者，可选择子宫切除术。
如果对第一种单药方案产生耐药或毒性不可耐受，则应根据hCG水平选择另一种单药或多药化疗方案。Act-D可使74% 的MTX耐药患者病情缓解，对于hCG水平≤1000 IU/L的患者缓解率高达93%。hCG水平越高，使用第二种方案的成功率越低。卡铂作为可选择的单药治疗方案效果欠佳，因此不推荐使用。非随机Ⅱ期临床研究数据表明，一线单药方案治疗失败者，使用阿维鲁单抗缓解率为53%，在部分中心可作为治疗的选择。对于FIGO评分为5～6分者，使用一种或连续两种单药方案持续缓解的概率为60%。然而，在以下3种情况时，此类患者应从一开始就考虑联合化疗：（1）组织学为转移性绒毛膜癌。（2）无转移性疾病或绒毛膜癌，但治疗前hCG水平＞410 000 IU/L。（3）转移性疾病或绒毛膜癌，治疗前hCG水平＞150 000 IU/L。hCG正常后，至少应再给予2个疗程MTX或Act-D。一些中心提倡3个疗程，因为一项比较2个疗程和3个疗程复发率的研究显示，3个疗程的复发率更低（4% vs. 8%）。然而，组间并不完全具有可比性，其他研究显示巩固2个疗程已足够。
3.4 高危型和超高危型分期评估和治疗 高危型和超高危型GTN发病率低，管理复杂，应在GTD中心进行治疗（图6，图A4），且有必要进行更充分的检查，包括头颅和盆腔MRI、胸部和腹部CT。转移瘤通常血运丰富，活检可能导致危及生命的大出血，只有在安全的情况下方能进行。高危型GTN需要多药化疗。通常采用依托泊苷、MTX和Act-D （EMA），与环磷酰胺和长春新碱（CO）交替用药（EMA/CO）（表A5），但亦可使用其他方案。在开始化疗时，可能会出现严重的出血和代谢紊乱，可在开始EMA/ CO之前，给予低剂量依托泊苷和顺铂（EP）方案进行诱导化疗，以改善患者情况。如果发生出血，栓塞受累血管通常是有用的。脑转移需要采用个体化方案化疗，可能还需要神经外科干预。
由于缺乏证据，关于确切的巩固疗程次数尚未达成共识，但建议至少为2个疗程。生存率＞96%。
对于超高危型GTN（FIGO评分≥13分）患者，由于上述原因，经常先使用1～3个疗程的低剂量EP方案（图A4）。之后，通常可以安全地开始EMA/CO或EMA/EP等方案。在中国，氟尿嘧啶、Act-D、依托泊苷和长春新碱（FAEV）通常作为有效的替代治疗方案。存在中枢神经系统转移时，应增加MTX的剂量。尽管对鞘内注射MTX（intrathecal MTX， IT-MTX）的价值尚未达成共识，但在一些中心会对此类患者增加IT-MTX。对于需要控制颅内压升高、清除出血的转移灶或植入Ommaya贮液器便于进行IT-MTX给药的患者，神经外科手术可能必不可少。对于在治疗结束时，仍存在重要部位脑转移灶且手术切除风险大者，可考虑采用立体定向放射治疗。研究表明，非葡萄胎绒毛膜癌患者发生中枢神经系统转移的风险增加20%，因此，应进行中枢神经系统的常规影像学检查。hCG正常后，应进行3～4个疗程的巩固治疗。据报道存活率高达80%～85%。
3.5 APSN，PSTT和ETT的诊断和管理 APSN于2015年首次描述（图A5）。此后发现了更多病例，WHO将其纳入分类，但是诊断标准尚不明确、亦无清晰界定。分子特征分析表明，APSN应被视为PSN和ETT之间的过渡阶段。
由于APSN与14%的PSTT或ETT有关，因此有必要行盆腔超声和MRI检查（图A5）。宫腔镜检查可显示病变的范围或多个病灶，并可获取组织进行诊断和辅助检查。对于希望保留生育能力的患者，建议采用宫腔镜检查、hCG检测和影像学检查进行随访。尚无证据可以指导影像学的最佳随访时限或频率。由于APSN可能无症状地存在于子宫肌层并发展为ETT，因此，对于完成生育计划的患者，建议行子宫切除术。如果随后的组织学检查显示没有ETT/PSTT，只有APSN或没有APSN残留病灶，患者可以观察。但是，如果存在ETT/PSTT，则应遵循如下指南（图A6~A7）。
对于影像学显示病灶较大，但是hCG水平正常或仅轻微升高的患者，应怀疑PSTT/ETT（图A6）。应从肿瘤处获取组织，送专家进行复核。对于疑难病例，应考虑由第2位专家再次进行病理检查。国家或国际MDT会诊有助于明确诊断。如果证实为PSTT或ETT，应进行头颅、胸部和腹部的影像学检查。FIGO评分系统（表A1）不适用于PSTT/ETT。相反，治疗取决于FIGO 2000分期（表A2）和从末次已知或成因性妊娠结束到诊断的时间间隔（图A7）。Ⅳ期疾病或间隔时间超过48个月是2个独立的生存不良预后因素。对于间隔＜48个月的Ⅰ期患者，建议行子宫切除术和输卵管切除术。除此之外的其他所有患者，建议先行手术，之后予以12～16周以铂类为基础的化疗。可以考虑使用帕博利珠单抗或大剂量化疗。PSTT和ETT可能是惰性疾病，前次妊娠不一定是PSTT或ETT的起源。遗传学检查可用于确定疾病的起源，以确定与成因性妊娠的时间间隔。保留生育能力的手术应被视为试验性的，因为有限的数据显示，由于难以肉眼鉴别宫内疾病，在保留生育能力手术后，手术切缘往往不是阴性的，仍然需要挽救性子宫切除术。强烈建议在国际数据库中登记注册PSTT和ETT患者资料。
3.6 化疗后随访 低危型GTN，hCG水平正常后，建议至少1年内每个月监测hCG（图A8）。如果hCG正常，影像学显示的残留病灶不应治疗。复发的风险取决于病理类型（绒毛膜癌后较高）和发病时是否存在肺部转移灶。大多数复发发生在化疗结束后第1年。
低危型GTN治疗后，生育力不会受损。EMA/CO后的生育能力通常无改变，而开始治疗时的年龄是一个重要因素，年龄越大，影响越大。治疗结束后的早期妊娠，可能会导致难以诊断是否为疾病复发。正常妊娠的早期，hCG水平呈指数级增长，有助于鉴别复发。约6～7周时，超声可以排除新的葡萄胎妊娠。CHM后再次葡萄胎妊娠的风险约为1%，而PHM的风险要低得多。后续妊娠结束后进行胎盘病理检查尚无共识。根据小样本研究，妊娠结束后6周hCG应降至正常，建议此时重复检测hCG，以确保未出现GTN复发。
高危型和超高危型GTN治疗后，应及早进行治疗后影像学检查（图A9）。残余病变似乎不能预测复发，如果血清hCG正常，则无需切除。然而，如果hCG连续上升则提示复发，可将新的影像学检查与治疗结束后的检查进行对比，以定位进行性增大的病灶，并可通过手术切除达到治愈。既往关于hCG随访的频率和持续时间在GTD中心之间有所不同。然而，目前已达成共识，在治疗结束后连续监测hCG值直至正常，4～8周后至少每个月监测1次，持续1年或更长时间。尽管早孕与更高的复发风险或不良妊娠结局无关，在随访期间不鼓励妊娠。一项纳入255例GTN治疗后12个月内妊娠患者的研究显示，活产率为73.3%，且未增加流产或复发的风险。然而另一项研究和一项荟萃分析报告，治疗后6个月内妊娠的流产风险增加。这项包括23项研究的荟萃分析显示，化疗后流产率为15.5%，化疗结束后6个月内的妊娠流产率明显升高。由于大多数复发发生在化疗后1年内，在此期间避免妊娠似乎是明智的。任何形式的避孕措施均可使用。讨论关于化疗引起的暂时性闭经恢复情况，有助于处理生育问题和指导后续妊娠的时机。尽管数据显示继发性不孕夫妇接受体外受精/卵胞质内单精子注射治疗后的生殖结局相对较差，活产率有所降低（34.1% vs.66.7%），但仍不应拒绝提供辅助生殖技术（assisted reproductive technology， ART）。患者有时可以从其他GTN患者身上获得社会心理支持。
PSTT/ETT治疗后的最佳随访方法，目前尚无定论。监测血清hCG或其他生物标志物可能会有所帮助，如人胎盘催乳素，尤其是在治疗前升高的情况下。除了在成因性妊娠后48个月内确诊的Ⅰ期患者外，建议其他所有患者进行影像学检查。PSTT或ETT治疗后的影像学价值尚无数据支持，但图A10中提供了建议的时间表。
3.7 复发性GTN的诊断和治疗 当hCG水平上升，怀疑GTN复发时，应首先排除再次妊娠（图A11）。影像学检查是确定疾病范围和判断病灶是否可以切除的必要手段。有时FDG-PET-CT有助于排除多发转移。手术切除后hCG恢复正常可能可以避免化疗。复发性低危型GTN如果在影像学上看不到复发病灶或病灶不可切除，多药化疗是惟一被证明有效的治疗选择。使用一种单药方案治疗成功后复发的患者，二线治疗使用另外一种单药方案的作用尚不清楚。在复发性高危型GTN患者中，因为病灶更为广泛，手术往往效果欠佳，但仍可以考虑将手术作为一种重要的治疗手段。
应充分讨论患者的个体化手术方案，如肺切除术、开颅术或肝转移瘤切除术。
如果手术无法使hCG降至正常或存在不可切除的病灶，那么在EMA/CO方案治疗后复发的患者应接受以铂类为基础的化疗（图A12）。在上述方案或FAEV方案治疗失败后，建议使用抗PD-1免疫治疗（图A13）。免疫疗法发展迅速，且日益重要。接受免疫治疗的患者数量不断增加，反应率似乎在70%左右。这也是为何开展将免疫治疗用于疾病早期的研究。如在TROPHAMET Ⅰ～Ⅱ期试验中，免疫治疗已显示出可替代多药化疗的前景。即使免疫治疗失败，还可以尝试再次使用免疫治疗或将免疫治疗与化疗联合使用。在对铂/依托泊苷方案有反应的特定患者中，大剂量化疗仍可获益。如果再次使用铂和依托泊苷，患者的hCG仍在升高，则目前惟一的治疗选择是参加临床试验或进行姑息治疗。对于出现混合反应（部分病灶缓解、部分病灶进展）的病例，可以考虑挽救手术或放射治疗。达到治愈的患者应接受至少2年的监测。
总之，我们的国际多学科小组为GTD患者的诊断、管理和随访制定了一套全球公认的定义和指南。这些标准在世界各地的广泛采用应当能改善GTD患者的预后，减少不必要的临床实践差异和死亡。流程图和定义还有助于教育和培训世界各地的卫生专业人员，帮助建立新的中心。最后，这项工作将有助于确保中心之间报告的数据更具可比性，以促进未来的研究。
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指南解读
本部指南有如下特点：（1）制定指南专家的广泛性：这是由来自于31个国家的GTD专家制定的面向全球的指南。（2）指南的实用性：根据不同地区资源的可获得性，诊治流程图被分为最低标准和包括最佳实践的附加实践要点。（3）指南的科学性：依据现有的数据，给出推荐意见。与2020年4月1日发布的EOTTD指南相比，有较大的更新，包括不明原因的持续性低水平hCG升高，双胎妊娠之CHM合并正常妊娠，APSN的诊断和管理，复发性GTN的诊治流程图，对于GTD的相关定义予以说明。（4）指南的一致性：与NCCN指南和FIGO指南在多数内容上是一致的，且均使用FIGO 2000分期和预后评分系统。基于以上特点，在临床工作中，依据手头资源至少按照最低标准对GTD进行诊断和治疗，尽量向最佳实践靠近，必要时将患者向GTD中心转诊，使其得到最合适的诊治。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 王丽娟：文献与资料收集、撰写初稿；凌小婷，黄晓欣，贾郑懿：协助翻译资料、提供专业术语校对；林仲秋：指导写作、终稿审校
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