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1105-膀胱原发恶性黑色素瘤与浸润性尿路上皮癌碰撞瘤：1例报告

摘要

“碰撞瘤”是指两种肿瘤同时相邻生长的现象。膀胱恶性黑色素瘤是一种罕见疾病，文献报道不足40例，而作为碰撞瘤出现的情况更为罕见。本报告描述了一例由膀胱原发恶性黑色素瘤和高级别乳头状浸润性尿路上皮癌组成的碰撞瘤，详细展示了其临床表现、细胞形态学、免疫表型及分子特征。此外，我们还简要综述了皮肤与黏膜黑色素瘤的差异，重点关注泌尿生殖道报道的病例。据我们所知，这是文献中第二例膀胱恶性黑色素瘤与尿路上皮癌碰撞瘤的报告，也是首例涉及浸润性尿路上皮癌的病例。

引言

由原发恶性黑色素瘤和膀胱尿路上皮癌组成的碰撞瘤极为罕见。黏膜黑色素瘤占所有黑色素瘤的1%（占所有癌症诊断的0.03%），其中仅2.8%发生于泌尿系统。在泌尿系统中，原发恶性黑色素瘤最常见于尿道，其次为膀胱、输尿管和肾脏。由于黑色素瘤起源于神经嵴细胞，一种假说认为膀胱原发黑色素瘤源于胚胎发育过程中黏膜神经嵴细胞的异常迁移，而另一种观点则认为其源自尿路上皮干细胞的异常分化。迄今为止，文献报道的膀胱原发恶性黑色素瘤约30例，首例报告于1942年。然而，据我们所知，此前仅有一例膀胱原发黑色素瘤与非浸润性乳头状尿路上皮癌碰撞瘤的病例报道。本文报告了第二例此类碰撞瘤，也是首例涉及浸润性尿路上皮癌与膀胱原发黑色素瘤的病例。

临床表现

一位82岁白人女性，无已知皮肤癌病史，既往有宫颈和子宫内膜腺癌病史，因复发性尿路感染和肉眼血尿就诊。计算机断层扫描（CT）显示膀胱右侧壁近输尿管膀胱连接处有一息肉样肿块，并向前壁延伸（图1A）。膀胱镜检查发现右侧壁有两个相邻的实性肿瘤，大小分别为3厘米和5厘米（图1B/1C）。经尿道膀胱肿瘤切除术尝试完整切除肿块。

组织学切片显示，送检标本包含两种不同的形态学成分，局部相互混杂（图2）。第一种成分约占肿瘤总量的10%，表现为典型的高级别乳头状癌，主要为非浸润性，仅局部侵犯固有层。免疫组化结果支持尿路上皮癌的诊断。第二种成分占肿瘤总量的90%，与第一种成分直接相邻并局部混杂，呈实性片状生长，部分区域可见假乳头状结构，细胞核增大呈卵圆形，核仁明显，胞质嗜碱性。可见活跃的核分裂象、散在胞质浅棕色色素沉着及区域性坏死。肿瘤侵犯肌层。由于缺乏背景正常尿路上皮，无法评估该成分是否累及黏膜。免疫组化结果显示，该成分符合黑色素细胞表型。

尽管两种肿瘤成分在组织切片中常并列存在，但除GATA3阳性外，免疫组化染色结果无重叠（图3，表1）。

对包含两种肿瘤成分的代表性组织块进行二代测序（NGS），检测到多个致病性突变，其中许多为尿路上皮肿瘤的典型突变。值得注意的是，许多突变为C>T核苷酸转换（表2，黄色高亮），符合紫外线（UV）辐射特征。

最终诊断为恶性黑色素瘤和高级别尿路上皮癌，并注明鉴别诊断主要包括膀胱转移性黑色素瘤伴尿路上皮癌分化，以及膀胱原发黑色素瘤与尿路上皮癌的“碰撞”瘤。

确诊后，患者接受了全面的皮肤科评估，两处小皮肤丘疹活检证实为神经纤维瘤（0.3厘米，上背部）和神经瘤（0.8厘米，右大腿上部）。未发现黑色素细胞病变或退行性黑色素细胞病变。全身影像学检查未发现其他转移灶或潜在原发肿瘤。经多学科肿瘤委员会讨论后，最终诊断为膀胱原发黑色素瘤与尿路上皮癌“碰撞”瘤。患者随后接受了两周期伊匹木单抗（Ipilimumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）免疫治疗。确诊约5个月后，因生活质量持续下降，患者要求转入临终关怀。病历复查未获得更多随访信息。

图1.(A) 计算机断层扫描（CT）显示膀胱右侧壁近输尿管膀胱连接处存在肿块。

(B、C) 膀胱镜检查可见右侧壁两个相邻但分离的实性肿物，均通过经尿道切除术切除并作为单一标本送检。

图2.A（H&E，20倍）和B（H&E，100倍）：经尿道切除标本显示大量肿瘤碎片，低倍镜下难以区分黑色素瘤与尿路上皮癌成分。

C（H&E，200倍）：高倍镜下可见实性黑色素瘤成分（左侧）与疏松的非浸润性尿路上皮癌成分（右侧）相邻，后者混有纤维血管轴心。

D（H&E，400倍）：黑色素瘤成分（左侧）细胞核呈圆形，核仁明显，偶见胞质色素沉着；尿路上皮癌成分（右侧）细胞核呈角状，胞质嗜酸性。 （H&E=苏木精-伊红染色）

图3.A（SOX10，200倍）：黑色素瘤成分（左侧）SOX10阳性；

B（TP63，200倍）：黑色素瘤成分TP63阴性，而尿路上皮癌成分（右侧）呈相反免疫表型（SOX10阴性，TP63阳性）。

C（GATA3，200倍）：尿路上皮癌成分（右侧）弥漫性强阳性，黑色素瘤成分（左侧）仅局灶弱阳性。

D（MLANA，200倍；H&E，200倍）：黑色素瘤成分（左侧，MLANA染色阳性）中可见纤细血管网混杂，模拟尿路上皮癌成分（右侧，MLANA阴性）的真实纤维血管轴心结构。

讨论

“碰撞瘤”是一种罕见现象，指两种或多种不同细胞来源和表型的肿瘤同时相邻生长。涉及黑色素瘤与尿路上皮癌的碰撞瘤极其罕见，此前仅报道过膀胱原发黑色素瘤与非浸润性尿路上皮癌的碰撞病例，以及一例髂淋巴结内转移性皮肤黑色素瘤与转移性膀胱尿路上皮癌的碰撞病例。据我们所知，此前尚未报道过膀胱原发黑色素瘤与浸润性尿路上皮癌的碰撞瘤，这促使我们撰写本报告。此外，既往研究仅进行了有限的免疫组化评估，未包含分子分析。

除“碰撞瘤”外，同时发现尿路上皮癌和具有黑色素细胞特征的恶性肿瘤时，还需考虑以下鉴别诊断：

· 伴有恶性黑色素细胞分化的高级别尿路上皮癌

· 转移性黑色素瘤比膀胱原发黑色素瘤更常见，约18%的皮肤黑色素瘤患者死亡时已转移至膀胱。

要确诊膀胱原发黑色素瘤，部分研究提出需满足以下条件：无黑色素瘤（皮肤或膀胱外内脏）病史、无退行性皮肤黑色素瘤证据，且膀胱病变边缘存在非典型黑色素细胞（与原发性黏膜黑色素瘤一致）。尽管全面皮肤检查和影像学检查未发现其他潜在转移灶，但本例标本缺乏背景正常尿路上皮，无法评估可能的“原位”黑色素细胞成分。我们承认，缺乏原位黑色素细胞成分可能影响其明确归类为膀胱原发肿瘤。

虽然黑色素细胞形态尚未被正式列为尿路上皮癌的“变异型”（亚型或分化形式），但高级别尿路上皮癌以异质性著称，可包含未被世界卫生组织正式认可的形态学表现（如假血管肉瘤样尿路上皮癌）。因此，我们也考虑了尿路上皮癌伴黑色素细胞分化的可能性（一种近期报道的异向分化形式）。然而，与Xu等报道的病例不同（其免疫组化显示尿路上皮和黑色素细胞标志物共表达，且两种肿瘤细胞紧密混合），本例肿瘤在形态学和免疫表型上均表现为两种独立的尿路上皮癌和黑色素瘤成分，不支持尿路上皮癌伴黑色素细胞分化。需指出的是，尽管两种肿瘤成分均为恶性细胞形态，但极少数情况下膀胱良性黑变病可能与邻近尿路上皮癌共存，需纳入鉴别。

尽管全面探讨内脏与皮肤黑色素瘤的分子特征超出本报告范围，但需注意：

· BRAF V600E突变（本例未检出）在膀胱原发黑色素瘤中偶见（比例低于皮肤黑色素瘤）。

· 泌尿生殖道黑色素瘤更常由KIT突变驱动（占比高达39%，但本例也未检出）。

· 皮肤黑色素瘤多呈现紫外线（UV）诱导的C>T核苷酸转换特征，而黏膜黑色素瘤通常无此特征。然而，此前评估的黏膜黑色素瘤（n=10）未包含尿路上皮来源病例。尽管本例肿瘤显示UV辐射特征，仍需进一步研究尿路上皮来源黏膜黑色素瘤以明确该发现的特异性。