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武昌 · 沙湖公园

血管外科抗血小板与抗凝药物联合治疗的综合综述：基于最新循证医学证据的临床实践指南

——后附：常见联用组合及适用场景

主要内容如下：

  • 抗栓治疗的理论基础与临床挑战：介绍抗血小板和抗凝药物的作用机制、联合治疗的临床需求及其面临的挑战，包括血栓形成机制和出血风险管理。

  • 心血管疾病领域的应用与证据：总结ACS/PCI合并房颤患者、冠心病合并外周动脉疾病患者的抗栓治疗策略，使用表格对比不同方案的疗效和安全性。

  • 脑血管与外周动脉疾病领域的实践：分析颈动脉/椎动脉支架术中的抗栓策略和外周动脉疾病的治疗进展，包括术前术后抗栓方案和最新临床证据。

  • 出血风险与管理策略：详细阐述联合抗栓治疗的出血风险特征、预测模型与风险评估工具、预防策略与出血管理，使用表格列出风险评估工具和预防策略。

  • 特殊人群与个性化治疗策略：讨论癌症合并VTE患者、高龄、肾功能不全等特殊人群的抗栓治疗策略，以及基因检测指导的个体化治疗。

  • 指南推荐与临床路径：总结最新国际指南的核心推荐和临床实施路径，包括住院期间和出院后的长期管理方案。

  • 总结与未来展望：概括当前联合抗栓治疗的关键临床平衡点和技术进展，展望未来研究方向，包括新型抗栓药物、生物标志物指导和人工智能技术应用。

1 引言

抗血小板药物与抗凝药物的联合应用是血管外科领域最具挑战性的治疗策略之一，其在平衡血栓预防与出血风险方面需要精湛的临床决策。随着全球人口老龄化加剧和心血管疾病发病率上升，越来越多患者同时存在多种动脉性和静脉性血栓栓塞性疾病，使得联合抗栓治疗成为临床实践中不可回避的话题。例如，患有心房颤动（房颤）的患者同时合并急性冠脉综合征（ACS）或需要接受外周血管介入治疗的情况日益常见，这就要求血管外科医师必须掌握联合抗栓治疗的精细艺术。

动脉粥样硬化血栓形成的经典机制概念及潜在治疗靶点。流动的血液与受损血管壁的相互作用会刺激血小板活化和凝血。目前可用的口服药物通过抑制以下3条主要通路来抑制血小板活化：1，COX-1通路；2，ADP-P2Y12通路；3，凝血酶通路。凝血酶通路的活性可通过直接抑制凝血酶、通过靶向FXa抑制凝血酶生成以及抑制血小板蛋白酶激活受体（PAR）-1（即凝血酶受体）来抑制。ASA表示阿司匹林；EC，内皮细胞；FVIIa，因子VIIa；FXa，因子Xa；GPIIb/IIIa，糖蛋白IIb/IIIa；TF，组织因子；TxA2，血栓素A2。

参与动脉粥样硬化血栓形成的潜在非经典通路及其被Xa因子抑制剂与阿司匹林的抑制机制。Xa因子在动脉粥样硬化中的作用主要归因于其直接激活PAR-2信号通路，或通过生成凝血酶间接激活PAR-1，进而促使促炎细胞因子释放和细胞粘附分子表达。由此产生的血管效应包括炎症调节、斑块进展和纤维化。据报道，阿司匹林可通过非COX-1介导的效应调节血栓孔隙度。活化血小板在其表面生成凝血酶的过程可通过抗血小板治疗得以抑制。注：ASA指乙酰水杨酸（阿司匹林）；EC指内皮细胞；FXa指凝血因子Xa；PAR指蛋白酶激活受体；WBC指白细胞。

近年来，随着新型口服抗凝药（NOACs）——直接口服抗凝剂（DOACs）的广泛应用和大量高质量临床研究结果的公布，联合抗栓治疗的策略发生了显著变化。本文主要基于欧、米、日等地的最新临床研究数据、指南更新和循证医学证据，全面系统地阐述抗血小板药物与抗凝药物联合应用的现状、风险效益评估和临床实践建议，旨在为血管外科医师、临床研究生提供一份权威、实用、前沿的专业参考资料。

2 抗栓治疗的理论基础与临床挑战

2.1 作用机制与药理特点

抗血小板药物主要通过抑制血小板活化、聚集来预防动脉血栓形成，其中阿司匹林通过不可逆抑制环氧合酶-1（COX-1）发挥作用；P2Y12抑制剂（如氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷）则通过阻断ADP诱导的血小板聚集通路发挥作用。而抗凝药物主要作用于凝血瀑布，抑制纤维蛋白的形成，更有效地预防静脉血栓和心腔内血栓形成。维生素K拮抗剂（华法林）通过抑制维生素K依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成；NOACs则直接抑制凝血酶（达比加群）或Xa因子（利伐沙班、阿哌沙班等）。

当动脉和静脉血栓形成风险并存时，单一途径的抗栓治疗往往不足，需要联合治疗。但这种联合不可避免地增加了出血风险，如何找到血栓预防与出血风险之间的最佳平衡点成为临床实践的核心挑战。

2.2 临床需求与挑战

需要联合抗栓治疗的临床情况复杂多样，主要包括：(1)合并房颤的ACS患者；(2)接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）且需要长期抗凝的房颤患者；(3)外周动脉疾病（PAD）合并房颤或静脉血栓栓塞症（VTE）的患者；(4)机械心脏瓣膜置换术后需要行血管外科手术的患者；(5)血管支架植入术后（冠状动脉、颈动脉、椎动脉或外周动脉）同时存在抗凝指征的患者。

这些患者在临床管理中面临多重挑战：联合抗栓治疗显著增加大出血事件（特别是颅内出血和胃肠道出血）风险；不同抗栓药物之间存在药代动力学相互作用；患者个体差异（年龄、肾功能、基因多态性等）影响药物疗效和安全性；治疗周期和强度调整需要根据血栓和出血风险动态变化。

3 心血管疾病领域的应用与证据

3.1 ACS/PCI合并房颤患者的抗栓策略

对于ACS合并房颤或接受PCI治疗的房颤患者，传统治疗方案为三联抗栓治疗（维生素K拮抗剂+阿司匹林+P2Y12抑制剂）。然而，真实世界数据表明，标准强度三联治疗可使年大出血风险高达6-12%。近年来，多项大型临床试验为这一人群的最佳抗栓策略提供了新的循证医学证据。

2025年ACC/AHA发布的急性冠脉综合征管理指南针对需联合抗栓治疗的患者提出了新的建议：对于需长期抗凝治疗的患者，建议PCI后1-4周停用阿司匹林，继续P2Y12抑制剂联合抗凝治疗。这一推荐基于多项研究结果，表明短期三联治疗后降级为双联治疗（OAC+P2Y12抑制剂）可显著降低出血风险而不增加血栓事件。

值得注意的是，HOST-BR研究（纳入了4,897例接受药物洗脱支架的患者）发现，针对高出血风险患者，3个月的双联抗血小板治疗可能是最佳选择，相较于1个月治疗显著降低死亡风险（72%风险降低），而与12个月治疗相比出血风险显著降低。这一研究为东亚人群特别是高出血风险患者的抗栓治疗时长提供了重要证据。

3.2 冠心病合并外周动脉疾病患者的抗栓策略

外周动脉疾病患者常合并冠心病，这类患者的抗栓治疗需要综合考虑全身动脉粥样硬化血栓风险和外周动脉症状的改善。2025年发表的一项系统评价分析了口服抗凝药（DOACs）联合抗血小板治疗对PAD患者的疗效，指出利伐沙班（2.5mg bid）联合阿司匹林可显著降低主要不良心血管事件（MACE）和主要不良肢体事件（MALE）风险，但大出血风险也有所增加。

值得注意的是，COMPASS研究亚组分析显示，对于PAD患者，与单用阿司匹林相比，利伐沙班（2.5mg bid）联合阿司匹林显著降低心血管事件和肢体相关事件复合终点31%，同时显著降低截肢风险（HR 0.54；95%CI 0.38-0.79）。虽然大出血风险增加（HR 1.61；95%CI 1.12-2.31），但颅内出血和致命性出血风险无显著增加。这些数据支持对于高缺血风险、低出血风险的PAD患者，考虑采用低剂量抗凝药联合抗血小板治疗的策略。

表：心血管疾病领域联合抗栓治疗的主要临床研究证据

4 脑血管与外周动脉疾病领域的实践

4.1 颈动脉/椎动脉支架术中的抗栓策略

颈动脉和椎动脉支架植入术（CAS/VAS）是预防缺血性卒中的重要手段，然而合并房颤的患者面临双重挑战：既要预防支架内再狭窄和血栓形成，又需防范心源性栓塞。近年来，一种新型的阶梯式抗栓策略被提出并在临床实践中得到验证。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院团队进行的一项研究纳入30例接受CAS/VAS的非瓣膜性房颤患者，采用’术前双联抗血小板治疗（DAPT）+低分子肝素（LMWH）桥接、术后新型口服抗凝药（NOAC）联合P2Y12抑制剂’的方案。具体方案为：术前4天启动阿司匹林（100mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）联合预防剂量LMWH，术后转为NOAC（达比加群110mg bid或利伐沙班15/10mg qd）联合P2Y12抑制剂双联治疗。

研究结果显示，技术成功率达到100%，3个月随访未发现支架内血栓或中重度再狭窄（多普勒超声检测PSV比值均<4.2）。尽管存在1例致命性脑干出血（可能与术前NOAC转换相关）和1例术中栓子脱落导致的双侧脑梗死，但总体表明该方案在高危人群中具有可行性。值得注意的是，70%患者HAS-BLED评分≥3仍保持较低出血率，支持该方案在高出血风险人群中的应用价值。

4.2 外周动脉疾病的治疗进展

外周动脉疾病全球患者超过2.3亿，是心血管疾病死亡的重要诱因。PAD患者的治疗需要兼顾心血管事件预防和肢体缺血症状改善，同时特别注意出血风险的管控。

根据2025年发表的系统评价，利伐沙班（2.5mg bid）联合阿司匹林相比单纯抗血小板治疗显著降低MACE和MALE发生率（p<0.05），但大出血风险增加2-3倍。这一数据强调对于PAD患者，联合抗栓治疗需要在充分评估缺血-出血风险平衡的基础上个体化决策。

对于合并冠心病的PAD患者，现有证据支持DOACs联合抗血小板药物可改善预后，特别对高缺血风险人群。然而，最佳剂量方案仍需更多随机对照试验验证，目前不建议盲目推广至所有PAD患者。未来研究应关注个体化治疗策略和生物标志物指导的精准抗凝。

5 出血风险与管理策略

5.1 出血风险特征

联合抗栓治疗最严重且最常见的并发症是出血事件。一项纳入144,434例患者（平均年龄71.9岁；43.3%为女性）的大规模真实世界研究显示，与单药治疗相比：

  • 抗凝联合单一抗血小板治疗（SAPT）：长期颅内出血风险增加26%（OR 1.26，p<0.001），所有时间点胃肠道出血风险均显著增加（3个月OR 1.24；12个月OR 1.18；长期OR 1.22）

  • 抗凝联合双联抗血小板治疗（DAPT）：长期颅内出血风险上升34%（OR 1.34，p<0.001），胃肠道出血风险增加更为显著（3个月OR 1.47；12个月OR 1.43；长期OR 1.45）

值得注意的是，联合治疗组的短期（3个月内）颅内出血风险与单药治疗无显著差异，但长期风险显著上升。这一发现具有重要临床意义，提示短期联合治疗相对安全，但长期联合治疗需谨慎评估。

5.2 预测模型与风险评估工具

合理评估出血风险是实施联合抗栓治疗的前提。目前临床常用的出血风险预测工具包括：

  • HAS-BLED评分：用于房颤患者抗凝治疗出血风险评估，评分≥3分提示高出血风险

  • CRUSADE评分：用于ACS患者出血风险评估

  • ARC-HBR标准：高出血风险学术研究联盟制定的标准，用于识别PCI术后高出血风险患者

上述研究中，即使HAS-BLED评分≥3的患者，采用精心设计的联合抗栓策略仍可获得相对安全的结局，这表明单纯出血风险评分高不应视为联合抗栓治疗的绝对禁忌，但需要采取更加谨慎的策略和更强的预防措施。

5.3 预防策略与出血管理

为降低联合抗栓治疗的出血风险，多项研究支持以下策略：

  1. 胃肠道保护：对所有接受联合抗栓治疗的患者，推荐使用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂预防胃肠出血

  2. 治疗时程优化：三联疗法应限制在30天内，术后6-12个月应降级为双联或单药治疗

  3. 定期再评估：长期随访需监测颅内压和消化道症状，特别关注高龄患者（>75岁）和高血压患者

  4. NOAC优先：尽量选择NOAC而非华法林，因前者颅内出血风险更低

  5. 剂量调整：根据肾功能、年龄和体重调整药物剂量，特别是NOACs

对于出血事件的管理，ACC.25年会上公布的REVERSE-IT研究显示，Bentracimab能够安全有效地逆转替格瑞洛的抗血小板作用，在手术患者和大出血患者中均显示较高的止血成功率。这为联合抗栓治疗提供了安全保障，特别是在需要紧急手术或发生严重出血事件时。

表：联合抗栓治疗出血风险评估与预防策略

6 特殊人群与个性化治疗策略

6.1 癌症合并VTE患者的抗栓治疗

癌症相关静脉血栓栓塞（VTE）是癌症患者中仅次于癌症本身的第二大死亡原因。这类患者兼具高血栓风险和高出血风险的特征，治疗尤为困难。

API-CAT试验为解决这一难题提供了新证据。这项在11个国家和地区的121个中心开展的国际多中心、随机、双盲、非劣效性试验，纳入1,766例活动性癌症（65.8%为转移性）合并VTE的患者，所有患者均已完成至少6个月的抗凝治疗。患者被随机分配至减剂量组（阿哌沙班2.5mg bid）和全剂量组（阿哌沙班5mg bid），治疗持续12个月。

结果显示，低剂量组VTE复发率为2.1%，全剂量组为2.8%（非劣效性检验P=0.001）。更重要的是，低剂量组临床相关出血事件显著低于全剂量组（12.1% vs 15.6%，HR 0.75；95%CI 0.58-0.97；P=0.03）。这一研究表明，对于已完成至少6个月抗凝治疗的活动性癌症患者，低剂量阿哌沙班延长抗凝治疗在预防VTE复发方面不劣于全剂量，且显著降低临床相关出血并发症发生率。

癌症相关血栓栓塞（CAT）指南共识概述
1 弱至中度药物相互作用情况下可使用直接口服抗凝药（DOAC），但需谨慎使用。
2 例如存在血小板减少症或其他凝血功能障碍时需特别注意。
3 阿哌沙班的安全性不劣于低分子量肝素（LMWHs），可考虑选用。需定期重新评估患者危险因素。
FXa：凝血因子Xa；GI：胃肠道


癌症患者延长二级静脉血栓栓塞（VTE）预防的决策流程图

6.2 高龄、肾功能不全患者的剂量调整

老年人和肾功能不全是联合抗栓治疗中需要特别关注的人群。这些患者药物代谢和清除能力下降，出血风险显著增高。对于这类患者，建议：

  • 严格根据肌酐清除率调整NOAC剂量，定期监测肾功能

  • 考虑使用低剂量方案（如利伐沙班15mg/日或阿哌沙班2.5mg bid）

  • 优先选择半衰期短、有特异性拮抗剂的药物

  • 加强随访和监测频率

6.3 基因检测指导的个体化治疗

细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因多态性影响氯吡格雷的代谢活性，导致不同患者疗效差异显著。对于接受氯吡格雷治疗的患者，特别是联合抗凝治疗时，考虑进行CYP2C19基因型检测，指导P2Y12抑制剂选择：

抗血小板与抗凝药物联合治疗的实践指南

  • 对于CYP2C19功能缺失等位基因携带者，避免使用氯吡格雷，优先选择替格瑞洛或普拉格雷

  • 对于超快代谢型患者，注意调整剂量避免过度抗血小板治疗

这种基因导向的个体化治疗策略有望在保持抗栓疗效的同时降低出血风险。

7 指南推荐与临床路径

7.1 最新国际指南核心推荐

基于最新临床证据，2025年ACC/AHA急性冠脉综合征管理指南针对联合抗栓治疗提出以下建议：

  1. 对无高出血风险的ACS患者，默认DAPT策略为阿司匹林联合P2Y12抑制剂治疗至少12个月

  2. 针对接受PCI的ACS患者，有3种降低出血风险的策略：

  • 对胃肠道出血风险患者，推荐质子泵抑制剂治疗

  • 对耐受替格瑞洛DAPT治疗的患者，建议PCI后≥1个月转为替格瑞洛单药治疗

  • 需长期抗凝治疗的患者，建议PCI后1-4周停用阿司匹林，继续P2Y12抑制剂治疗

  • 所有ACS患者均推荐使用高强度他汀类药物治疗

    • 欧洲心脏病学会（ESC）2023年房颤管理指南也建议：

    • 对于接受PCI的房颤患者，应尽量缩短三联治疗时间（最多1周）

    • 大多数患者应优先选择NOAC+单一抗血小板药的双联治疗

    • 对于高缺血风险和中低出血风险患者，可考虑延长三联治疗至1个月

    7.2 临床实施路径

    基于现有证据和指南推荐，联合抗栓治疗的临床实施路径可概括如下：

    1. 术前评估：全面评估血栓风险（房颤卒中风险CHA2DS2-VASc评分、支架血栓风险）和出血风险（HAS-BLED评分、ARC-HBR标准）

    2. 术中管理：优先选择桡动脉入路减少穿刺部位出血；对于复杂病变，考虑使用血管内成像指导PCI优化支架植入

    3. 术后抗栓策略：

    • 高出血风险患者：考虑1-3个月三联治疗后降级为OAC+P2Y12抑制剂双联治疗

    • 高缺血风险患者：可延长三联治疗至1个月，随后降级为双联治疗

    • 所有患者：三联治疗时间不超过30天

  • 长期管理：

    • 定期再评估血栓和出血风险（每3-6个月）

    • 根据肾功能变化调整药物剂量

    • 加强患者教育关于出血迹象的识别和及时就医

    8 总结与未来展望

    抗血小板药物与抗凝药物联合治疗是血管外科领域最具挑战性的临床决策之一。当前证据表明，短期联合抗栓治疗（特别是1个月内）相对安全，但长期联合治疗显著增加出血风险，尤其是颅内出血和胃肠道出血。因此，现代治疗策略强调缩短三联治疗时间、优先选择NOACs而非华法林、加强胃肠道保护以及个体化治疗。

    未来研究方向包括：

    1. 新型抗栓药物开发：针对不同凝血途径的特异性抑制剂，可能提供更安全的抗栓选择

    2. 生物标志物指导的治疗：探索遗传标志物、炎症指标和凝血活性检测指导的个体化抗栓策略

    3. 人工智能辅助决策：利用机器学习模型整合临床、影像和实验室数据，精准预测血栓和出血风险

    4. 特异性逆转剂应用：如Bentracimab（逆转替格瑞洛）、Andexanet alfa（逆转Xa因子抑制剂）和Idarucizumab（逆转达比加群）为联合抗栓治疗提供安全保障

    下面的表格总结了目前经临床批准或处于高级研究阶段的特异性逆转剂，旨在为临床医生处理严重出血事件或急需紧急手术的患者提供快速参考。

    抗血小板与抗凝药物特异性逆转剂综合对比表（用手指点击表格任一部位可单独放大）

    重要临床提示：

    1. 综合管理：使用特异性逆转剂的同时，必须采取标准支持措施，包括局部止血、血流动力学支持、输血等。

    2. 血栓风险：逆转抗栓治疗会使患者重回原有的高血栓风险状态。一旦出血得到控制且临床状况稳定，必须重新评估并适时重启抗栓治疗。

    3. 决策依据：使用逆转剂的决策应基于出血的严重程度、药物最后服用时间、肾功能（影响药物清除）以及患者的血栓栓塞风险。

    4. 咨询专家：在处理复杂或危重出血病例时，强烈建议咨询血液科、药学或血栓止血专家。

    此表格为专业医疗人士提供了在紧急情况下管理抗栓药物相关出血的关键工具和决策参考。

    对于临床医师，在处理需要联合抗栓治疗的患者时，应当采取团队协作方法（包括心血管医师、血管外科医师、神经科医师和临床药师），共同制定个体化治疗方案，并在治疗过程中持续评估风险效益比，从而实现最大临床获益。

    最终，联合抗栓治疗的艺术在于精细平衡——在预防致命性血栓事件和避免灾难性出血之间找到最佳路径。随着新技术、新药物和新证据的出现，这一领域将继续快速发展，为患者提供更安全、更有效的治疗选择。

    附：常见联用组合及适用场景

    临床上抗血小板药物与抗凝药物的联用是一个需要精细平衡血栓和出血风险的艺术。虽然这可能会增加出血风险，但在许多情况下，这种联合治疗能带来显著的临床获益。

    下面将介绍一些常见的联用方案及其适用场景，并提供一个汇总表格以供参考。

    常见联用组合及适用场景

    联合治疗的核心考量与决策因素

    联合抗栓治疗始终伴随着出血风险升高的代价。因此，决策时需综合评估：

    1. 血栓风险 vs. 出血风险：这是最核心的权衡。

    • 高血栓风险因素：例如急性冠脉综合征（ACS）、复杂PCI、既往支架内血栓、心肌梗死史、多支血管病变、糖尿病等。

    • 高出血风险因素：例如高龄（≥65岁）、既往出血史、贫血、口服抗凝药（OAC）使用、肾功能不全、同时使用其他增加出血的药物等。

    • 可使用 HAS-BLED评分 评估出血风险，但评分高并非抗凝禁忌，而应注意纠正可逆的出血风险因素。

  • 药物选择

    • 抗凝药优先选择DOACs（如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）：相较于华法林，它们能显著降低颅内出血风险，且无需常规监测INR，在联合治疗中更安全便捷。

    • 抗血小板药中氯吡格雷是首选：在与OAC联用时，因其出血风险通常低于替格瑞洛或普拉格雷。

  • 疗程个体化：联合治疗的持续时间需根据患者的具体情况进行动态调整和重新评估。例如，PCI术后合并房颤的患者，可能在短期三联治疗后降级为双联治疗（OAC + P2Y₁₂抑制剂），并在数月后（如6或12个月）考虑改为单药抗凝治疗。

  • 出血的预防与管理

    • 所有联合抗栓治疗的患者强烈建议使用质子泵抑制剂（PPI） 以预防胃肠道出血。

    • 避免合用非甾体抗炎药（NSAIDs）等增加出血风险的药物。

    • 定期监测肾功能，因为许多药物依赖肾脏清除，肾功能下降会增加出血风险。

    总结

    联合抗血小板和抗凝治疗是应对高危血栓情况的有效手段，但必须在专业医师的指导下进行。医生会像走钢丝一样，仔细权衡患者具体的疾病状况、血栓与出血风险，为患者量身定制最合适的药物组合、剂量和治疗时长。

    因此，了解这些信息是为了更好地与医生沟通，而不是自行用药。最安全的做法是遵从医嘱，并定期复查。

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