《Journal of Neurooncology》. 2025 年11月25日在线发表印度University College of Medical Sciences的Bhavya Pahwa , Nishtha Pahwa, Jason P Sheehan撰写的《单次治疗与大分割立体定向放射外科对比治疗大型脑膜瘤（> 8 立方厘米）：系统综述和荟萃分析。Single session versus hypofractionated stereotactic radiosurgery for large meningiomas (> 8 cc): a systematic review and meta analysis》（doi: 10.1007/s11060-025-05348-8.）。
简介
对于较大的脑膜瘤，需要对肿瘤施以较高的辐射剂量，这会增加辐射引起的毒性风险。大分割立体定向放射外科（HSRS）通过将高剂量分散在多个小剂量分割中实现，从而将这种风险降至最低，使其低于单次手术立体定向放射外科（SSRS）治疗的[Hypofractionated stereotactic radiosurgery (HSRS) imparts overall high dose in small multiple fractions, minimising this risk over single session SRS (SSRS)]。本荟萃分析旨在统一（homogenize ）大脑膜瘤（体积大于 8 立方厘米）的 SRS 作用，并对 HSRS 和 SSRS 进行比较分析。
脑膜瘤是中枢神经系统（CNS）中最常见的良性病变，占所有中枢神经系统肿瘤的 37.6%，占良性中枢神经系统病变的 53.3%。其治疗方式具有高度个性化特点，取决于肿瘤的大小、分级、症状以及位置。对于无症状的小型肿瘤，可以采用观察等待的方法进行处理，而对于有症状的肿瘤则可选择手术切除。当无法进行全切除手术时，通常会先进行部分切除手术（STR），随后根据肿瘤和患者的具体情况采取个性化的术后治疗方案，可能包括辅助放疗。对于较大的脑膜瘤，放疗常作为切除手术的辅助手段或在某些特定病例中作为初始治疗手段。
立体定向放射外科（SRS）就是一种经过充分研究且有效的治疗方式，能够实现良好的肿瘤控制和临床效果。它可以以两种方式实施：单次治疗（SSRS）或大分割立体定向放射外科（HSRS）。较大的病变更容易出现较高的毒性反应，而 SSRS 就是这种情况。HSRS 可以帮助以较低的正常组织暴露量达到预期的治疗剂量。2019 年发表的一项关于SRS治疗大型脑膜瘤的系统综述得出结论，非单次治疗的放射外科治疗有更高的两倍临床改善可能性。然而，该综述并未对 SSRS 和 HSRS 的结果进行分层分析。
迄今为止，尚未对SRS 作为大脑膜瘤管理方式的潜力进行过荟萃分析。因此，此次荟萃分析设定了两个主要目标：（1）SRS 治疗大型脑膜瘤的疗效；（2）对于大型脑膜瘤，SSRS 与 HSRS 在临床特征、治疗方式及治疗效果方面对比的差异。
方法：
对PubMed 和 Cochrane 数据库进行了系统性检索，以纳入相关文章，并进行了荟萃分析，以估算综合的有利临床结果、肿瘤控制率和瘤周脑水肿（peritumoral edema，PTE）发生率。还使用了统计检验来比较 SSRS 和 HSRS 方式。
文献检索
我们按照PRISMA 指南（图 1）系统地检索了 PubMed 和 Cochrane 数据库，从数据库建立之初一直检索至 2025 年 5 月 1 日，以获取有关接受立体定向放射外科治疗大脑膜瘤患者治疗结果的文章。大脑膜瘤的定义为肿瘤体积大于 8 毫升。本次荟萃分析所使用的检索语法为： ((radiosurgery) OR (gamma knife)) AND ((large meningioma) OR (giant meningioma)) AND (>8 cc)[（放射外科）或（伽玛刀） AND （大型脑膜瘤）或（巨大脑膜瘤） AND （>8 毫升）]。我们还手动查阅了相关文章的参考文献列表，以确保不遗漏任何可能的研究。
纳入与排除标准
我们纳入了以下研究：（1）以英语发表的；（2）包含患有大肿瘤的患者；（3）作为主要治疗或辅助治疗采用了立体定向放射外科（SRS）；（4）具有足够的结果数据，包括肿瘤控制率、临床结果以及放射外科后周围水肿发生率（PTE）。如果研究不符合以下条件，则被排除：（1）非以英语发表的；（2）未提及肿瘤大小；（3）对大肿瘤和小肿瘤的数据存在混杂；（4）结果数据不充分；（5）为预印本、综述、病例报告、社论或评论。两名作者（BP、NP）根据纳入和排除标准独立审查了这些文章，并收集了用于分析所需的数据。资深作者（JS）解决了任何分歧。
数据收集
从本次分析所涵盖的每项研究中，提取了以下数据点：
● 患者详情（患者数量、年龄、性别）。
● 肿瘤特征（位置：颅底（SB）/非颅底、体积）。
● SRS 类型：单次立体定向放射治疗（SSRS）/大分割立体定向放射治疗（HSRS）以及边缘剂量。
● 随访情况。
● 结果——肿瘤控制率、良好的临床结果（定义为恢复到更好的或稳定的神经功能状态）以及瘤周脑水肿（PTE）发生率。
质量评估
采用Newcastle-Ottawa 质量评估量表来评估每项研究的证据水平
结果：
791 个病灶接受了单次立体定向放射外科治疗（SSRS），而 273 个肿瘤接受立体定向大分割放射外科治疗（HSRS）。颅底肿瘤接受 HSRS 的比例显著高于 接受SSRS（84.6% 对 76%，p = 0.003）的，并且 HSRS 组的肿瘤平均大小显著更大（17.6 立方厘米 对 14.6 立方厘米，p = 0.014）。两组的总体肿瘤控制率和良好临床结局率分别为 90% 和 85%，在 HSRS 组和 SSRS 组之间没有显著差异（95% 对 90%，对数比差异：0.645，p = 0.10；87% 对 85%，对数比差异：0.26，p = 0.48）。两组的放射外科治疗后瘤周脑水肿（PTE）发生率在统计学上相似，总体发生率为 7.9%（对数比差异 = 0.03，p = 0.95）。接受 SSRS 治疗的患者随访期显著较长（67 个月 对 49 个月，p = 0.037）。
患者特征
本荟萃分析纳入了13 项研究，共涉及 1064 个病灶（表 1）。其中 6 项研究报告了单次立体定向放射外科（SSRS）的应用，4 项研究涉及大分割放射外科（HSRS）的应用，而 1 项研究则涵盖了两种疗法的联合应用。大多数患者（791 例，占 74%）接受了 SSRS 治疗，而 273 例（26%）患者接受了 HSRS 治疗（表 1）。研究对象的平均年龄为 58.1 岁，接受 SSRS 和 HSRS 治疗的患者平均年龄无统计学显著差异（p = 0.063）。女性是主要的性别群体（n = 776，占 73%），两组的性别分布无显著差异（p = 0.38）（表 2）。
肿瘤特征
颅底是大型脑膜瘤最常见的发生部位（832 例，占 78%）。非颅底型肿瘤接受 SSRS 治疗的比例高于接受 HSRS 治疗的，而颅底型肿瘤则相反（p = 0.003）。肿瘤平均大小为 16 立方厘米，采用 HSRS 治疗的患者肿瘤平均体积显著高于 SSRS 治疗组的（分别为 17.6 立方厘米和 14.6 立方厘米，p = 0.014）。SSRS 治疗的中位边缘剂量为 13.18 Gy。
结局
肿瘤控制的平均率和良好的临床治疗结果率分别为91%和 85.2%，在 SSRS 组和 HSRS 组中这两项指标均相似（分别为 p = 0.134 和 p = 0.14）。放射外科治疗后PTE的发生率为 7.7%（n = 66），平均随访时间为 59 个月。SSRS 组的随访时间明显长于 HSRS 组的（p = 0.037）。
荟萃分析
采用对数转换模型，综合肿瘤控制率约为90%（95%置信区间为 86%至 93%，p < 0.001）。HSRS 的肿瘤控制率高于 SSRS的（95% 对比 90%），对应的对数差异为 0.645（95%置信区间为 -0.12 至 1.41，p = 0.10）（图 2a 和 2b）。存在显著的发表偏倚（Egger p = 0.02，Peter p = 0.004）。综合的有利临床结果率为 85%（95%置信区间为 80%至 89%，p < 0.001），HSRS 和 SSRS 之间相当（87% 对比 85%，对数差异：0.26，95%置信区间为 -0.47 至 0.99，p = 0.48）（图 3a 和 3b）。存在显著的发表偏倚（Egger p = 0.05，Peter p = 0.02）。
最后，PTE的总体发生率为 7.8%（95%置信区间为 5.5% 至 11.2%，p<0.001）。HSRS 组和 SSRS 组的发病率相当（8% 对 7.8%；对数比差异为 0.03，95%置信区间为 -1.02 至 1.09，p=0.95）（图 4a 和 4b）。存在显著的发表偏倚（Egger p=0.04，Peter p=0.02）。
讨论：
这是首次对 SSRS 和 HSRS 在治疗大体积（>8 毫升）脑膜瘤方面的比较进行评估的荟萃分析。综合来看，肿瘤控制率、良好的临床治疗成功率以及放射外科后的并发症发生率分别为 90%、85%和 7.9%，而 HSRS 队列和 SSRS 队列之间没有显著差异。此外，两组在临床、肿瘤或治疗特征方面均未发现显著差异，只是肿瘤位置（p=0.003）、体积（p=0.014）和随访期（p=0.037）有所不同。颅底肿瘤在 HSRS 队列中的比例明显更高，而非颅底肿瘤在 SSRS 队列中的比例更高。这可以归因于颅底脑膜瘤更为复杂和具有进袭性的特点，以及它们靠近包括视神经在内的关键神经血管结构，使得在单次治疗中难以给予较高剂量，因此需要多次治疗。同样，较大的肿瘤体积需要更高的剂量，但为了尽量减少毒性反应和并发症的风险，必须将这些剂量分次给予，而非一次性给予。这或许可以解释为何 HSRS 队列中的肿瘤平均体积明显高于 SSRS 队列（分别为 17.6 立方厘米和 14.6 立方厘米，差异具有统计学意义，p = 0.014）。
在Troude等的一项研究中，接受次全切除术（STR）后进行立体定向放射外科治疗（SRS）的患者，其肿瘤控制率明显高于仅接受 STR 手术的患者（87% 对 55%，p < 0.001）。同样地，5 年和 7 年的无进展生存率（PFS）在前一组中也显著更高（分别为 100% 对 59%，89% 对 47%，p < 0.001），这进一步凸显了 SRS 作为治疗大型脑膜瘤的治疗方式的优越性。
在本次分析中，HSRS 的肿瘤控制率范围在 86% – 100% 之间，而 SSRS 的肿瘤控制率范围在 80% – 100% 之间。两组的总体肿瘤控制率在 HSRS 队列中略高（95% 对 90%）。仅有 1 项研究探讨了 HSRS 和 SSRS 之间的疗效差异，发现肿瘤控制率在统计学上并无显著差异（93% 对 88%，p = 0.389）。需要更多的对比研究来得出确切结论。不过，HSRS 能达到与 SSRS 相似的肿瘤控制率。一种新的技术是体积分期 SRS，即将肿瘤体积分为两部分，每个部分都接受全剂量照射。Su等设计了一种“雪人式”治疗方案，他们先对肿瘤的基底部分给予一次剂量，以破坏其血管供应，然后再对肿瘤的上部给予一次剂量，从而实现了 100%的肿瘤控制并取得了良好的疗效。然而，在本次研究中并未对分阶段体积适形放射治疗进行评估。
总体而言，综合临床疗效的优良率达到了 85%，而 HSRS 的综合临床疗效优良率略高（87% 对 85%）。Han 等发现，接受 SSRS 治疗的患者并发症发生率显著高于 HSRS 治疗组的，其风险比为 5.7:1（p = 0.017），这意味着 HSRS 组的临床疗效优良率更低。分次放疗通过降低与 SSRS 相比更低的α/β 比值，以及由于各次放疗间细胞周期的重新分布和细胞重新氧合而提高的肿瘤细胞的放射敏感性，从而最大程度地降低了对晚反应正常组织的辐射诱导毒性风险。脑膜瘤本身被认为是反应较晚的肿瘤，其 α/β 比值较低（约 2 – 3 Gy）。这种放射生物学特征意味着分次放疗能够以相同的物理剂量为肿瘤提供较高的生物有效剂量，同时更好地保护邻近的关键结构。这些原则为在较大的脑膜瘤中采用 HSRS 提供了强有力的理论依据，在这种情况下，单次 SRS 可能会超过正常组织的耐受限度。两组中PTE的记录发病率和估计发病率均相似。放射外科治疗后的肿瘤周围水肿通常采用皮质类固醇（如地塞米松）进行治疗，在某些难治性病例中，贝伐单抗也被报道对治疗有益。例如，在 Song 和 Go 的研究中，只有 3 名患有PTE的患者因放射外科治疗大型脑膜瘤后出现进行性神经症状而需要切除。Chang 等设计了一种创新的病理生理（pathophysiologic，PP）方法，以降低PTE的发生率，其中供血动脉接受较高剂量的照射（18-20 Gy），而脑实质接受较低剂量的辐射（9-10 Gy）。采用 PP 方法的患者PTE发生率显著低于传统的单次立体定向放射外科（0% 对 23.3%，p = 0.023）。
许多单独的研究都探讨了针对大型脑膜瘤接受 SRS 治疗的患者的预后因素。由于文献的异质性，无法进行此类因素的荟萃分析。然而，评估这些因素对于改进神经外科决策和结果是有价值的。在 Pinzi等人所进行的一项临床试验中[9]，临床表现（p = 0.04）、组织学特征（p = 0.04）以及肿瘤位置（p = 0.03）与肿瘤控制率存在显著关联。Taori等人最近的一项关于 SSRS 的研究得出结论：肿瘤体积大于 17 毫升是肿瘤控制的独立预测因素（风险比：3.26，95%置信区间：1.17 – 9.08，p = 0.023）。
相反，Iwai 等的研究表明，所评估的各项因素（即年龄、性别、边缘剂量和肿瘤体积）与肿瘤控制率之间均无关联。在 El-Shehaby等的一项涉及 273 名患者的大型研究中，女性性别（OR 3.69，p = 0.01）和随访时间（OR 1.16，p = 0.02）在多变量分析中是肿瘤控制的显著预测因素。先前接受过放疗（HR = 12.06，p = 0.006）以及出现任何颅神经（CN）功能障碍（HR 3.78，p < 0.001）与肿瘤进展相关。Goyal-Honawar 等的研究中发现，肿瘤体积大于 14 毫升（p = 0.045）、肢体运动障碍（p = 0.012）以及在立体定向放射外科（SRS）前的 Simpson 分级为 3 级或 4 级切除（p = 0.032）的患者，其无进展生存率较低。Goyal-Honawar 等的研究表明，肿瘤体积大于 14 毫升（p = 0.045）、肢体运动障碍（p = 0.012）以及在 SRS 治疗前的 Simpson 分级为 3 级或 4 级切除（p = 0.032）是临床结果较差的唯一预测因素，其优势比为 6.77（p = 0.02）。此外，半球脑肿瘤的并发症发生率高于颅底肿瘤，这一结果在 Bledsoe等的两项研究（HR 2.9，p = 0.01）和 Taori 等的研究（OR 1.11，p = 0.031）中均有体现。最后，Starke等人指出，手术史（OR 3，p = 0.027）、出现中枢神经功能障碍（OR 3.94，p = 0.007）以及边缘剂量降低（OR 0.76，p = 0.007）是临床不良预后的显著预测因素。在立体定向放射外科（SRS）中，边缘剂量是最重要的一项因素，而 Starke 等人的一项研究中仅发现其在一项研究中是一个显著因素。在比较 SSRS 和 HSRS 的研究结果时，必须考虑到由于颅底肿瘤大小差异而产生的内在选择偏差。在我们纳入的研究中，HSRS 更倾向于用于较大的病变，而较小的肿瘤则更常采用 SSRS 治疗。因为肿瘤体积是局部控制和放射毒性的一个已知决定因素，这些治疗前的差异很可能影响了观察到的结果。因此，SSRS 和 HSRS 之间表面上的等效性或缺乏等效性可能反映了受治疗人群的潜在差异，而非真正的模式特异性效应。因此，对于这两种方法的直接比较应谨慎进行，未来还需要开展样本匹配度更高的前瞻性研究，以明确不同治疗方式的差异。这项分析并非毫无局限性。所生成模型中的显著发表偏倚限制了本研究结果的结论性意义，需要设计更完善的前瞻性试验。同样，大多数纳入的研究均为回顾性、单中心且在剂量处方和影像随访标准方面存在差异性。因为良好的临床结果被定义为神经症状的改善或稳定，而非通过统一的、经过验证的功能量表来衡量，所以存在研究间的差异性和主观评估偏差的可能性。
在解读汇总估计值时应考虑到这一局限性。不同研究中剂量-体积规划参数和约束条件的报告不一致，无法系统比较治疗规划的差异如何影响毒性结果。此外，仅有一项研究直接对这两种方法进行了比较，而对于大型脑膜瘤而言，目前尚缺乏将 SSRS 和 HSRS 直接进行比较的研究。在预测肿瘤控制率、无进展生存率和临床结果的诸多因素方面存在差异，因此，我们建议开展多中心、国际性的合作研究来解决这些问题。最后，SSRS 的随访时间明显长于 HSRS，这限制了 HSRS 在长期肿瘤控制中的作用。未来需要针对 HSRS 进行长期随访的研究。
结论
尽管HSRS 所治疗的肿瘤体积明显更大，但其治疗效果与 SSRS的相当。然而，目前关于 HSRS 与 SSRS 直接对比研究的数据不足，因此需要开展国际合作的前瞻性多中心试验，并进行长期随访，以评估 HSRS 的疗效。
从此次分析的结果可以看出，尽管HSRS 的肿瘤体积明显较大，但其在肿瘤控制率、临床疗效以及放射外科治疗后瘤周脑水肿发生率方面仍与 SSRS 的相当。然而，关于 HSRS 和 SSRS 直接对比研究的数据不足，这使得有必要开展前瞻性多中心试验，以更清晰地明确 HSRS 和 SSRS 在型大脑膜瘤患者治疗中的最佳应用角色。